脊隨性肌肉萎縮症 SMA 口服藥 risdiplam,四年追蹤數據證明安全有效

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基因泰克(Genentech)近日公布 Evrysdi(risdiplam) 長達四年追蹤數據,脊隨性肌肉萎縮症 (Spinal Muscular Atrophy, SMA) 患者運動功能維持改善情形,不良反應事件持續減少,可證明長期使用 risdiplam 的有效性與安全性。

核准上市後追蹤,顯示長期使用可避免運動功能退化

追蹤數據源自於 SUNFISH 試驗,該試驗已於 2019 年達成主要療效指標,並於 2020 獲得美國 FDA 核准使用,適用兩個月以上兒童與成人 SMA 患者, 2022 年獲得仿單延伸 (label extension) 核准,使兩個月以下 SMA 嬰兒亦可使用 risdiplam 。

SUNFISH 試驗分為兩個部分,第一部分先以 51 名患者,進行 4 週的劑量探索試驗,第二部分前期試驗為 2 年,有 60 名安慰劑組與 120 名 risdiplam 組患者參與, risdiplam 組依照第一部分結論給予最適劑量。

此外,安慰劑組患者於試驗 1 年後,以盲測方式更換安慰劑為 risdiplam 再服藥 1 年,完成終點評估後,患者可自由選擇繼續加入後期開放標籤試驗,延長觀察有效與安全性。

根據基因泰克發表於 2023 年肌肉失養症協會臨床與科學年會 (Muscular Dystrophy Association Clinical and Scientific Conference) 報告摘要,以 Motor Function Measure (MFM32) 等相關量表評估患者運動功能,比較每年病情變化,發現持續使用 risdiplam ,可穩定保持患者運動功能持續增加,甚至恢復日常活動,包括拾取或移動物品,而與自然史數據相比,未接受治療的患者運動功能則會隨時間衰退。

Risdiplam 最常見的副作用包括頭痛、發燒與上呼吸道感染,在 4 年觀察期間,受試者對 risdiplam 呈現良好耐受性,並且沒有患者因治療相關副作用退出試驗。

增加 SMN 蛋白質,突破 SMA 患者運動功能喪失困境

SMA 是一種隱性遺傳疾病,源於第五號染色體長臂上的第一型運動神經存活基因 ( survival of motor neuron 1, SMN1)變異,使 SMN 蛋白質表達不足,導致患者運動神經元細胞逐漸退化,造成肌肉無力失去正常活動功能,漸進地使患者肌肉萎縮。

研究發現以補充 SMN 蛋白質療法,可以挽救患者逐漸喪失的運動能力。美國 FDA 目前共通過三種治療 SMA 藥物,分別是 onasemnogene  abeparvovec(Novartis) 、  nusinersen(Biogen) 與 risdiplam 。

Onasemnogene abeparvovec 以腺病毒載體,直接使患者高度表達 SMN1 蛋白質,另外兩種藥物 nusinersen 與 risdiplam 是利用患者仍正常的 SMN2 基因,透過阻斷 SMN2 前信使 RNA (pre-mRNA) 在第七外顯子的剪切效應,藉此增加患者體內 SMN 蛋白質。

Nusinersen 是反義寡核甘酸衍生藥  (antisense oligonucleotides, ASO) ,結合在SMN2 第七外顯子 5´ 端序列阻止剪切作用,需每四個月以脊隨鞘內注射給藥(intrathecal administration)維持療效。

Risdiplam 屬於 SMN-C 類化學分子,因此適合口服方式給藥,該類藥物干擾第七內外顯子區域的剪切相關蛋白質與 RNA 結合作用,可有效增加 SMN 蛋白質表達量。

參考資料:
1. https://www.gene.com/media/press-releases/14985/2023-03-19/new-four-year-data-for-genentechs-evrysd
2. https://www.mdaconference.org/abstract-library/sunfish-parts-1-and-2-4-year-efficacy-and-safety-data-of-risdiplam-in-types-2-and-3-sma/
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02908685
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2009965
5. https://www.nature.com/articles/s41598-020-74346-9
6. https://www.nature.com/articles/d42859-019-00090-4
7. https://www.nature.com/articles/s41467-017-01559-4

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