肝、肾功能衰竭的基因发现!TULP3 基因突变导致纤维化机率高

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英国新堡大学(Newcastle University)专家团队最近发现了一种称为 TULP3 相关纤毛病(TULP3-related ciliopathy)的遗传性疾病,可能导致儿童和成人的肾和肝功能衰竭,在相关患者中相当常见,未来或许将帮助部份患有无法解释肝肾脏问题的患者找到头绪。

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TULP3 基因变异催化肝肾纤维化

当细胞外基质(ECM)因某些因素异常增多且过度沉积,就可能出现纤维化的病理改变并导致组织结构大规模破坏。器官慢性纤维化除了会造成功能缓慢下降,随着 ECM 缓慢取代实质组织,多年后还可能导致器官衰竭,这也是许多疾病的共同终点。

器官纤维化在临床和遗传上具有异质性,目前仍有许多未知之处,但已知初级纤毛(primary cilium)功能障碍可能导致多种类型的纤毛类疾病(ciliopathies),根据分子途径的不同,也可能造成多系统器官的纤维化。

在最新研究中,新堡大学团队透过大规模并行测序展开了调查,除了在相关纤毛病影响人群中寻找可能的致病变异,团队也在英格兰基因体(Genomics England)及 GeneMatcher 数据库中进行搜寻。

在与临床症状、组织病理学分析相关联后,确认来自 8 个不相关家庭共 15 名患者具有 TULP3 双等位基因变异,随后运用患者尿液样本衍生的肾上皮细胞(UREC)和成纤维细胞(fibroblast cells),团队得以确定相关缺陷是由 TULP3 相关纤毛病导致。

TULP3 相关纤毛病易导致移植需求

确认的 15 名患者中,有超过一半过去都因病情恶化接受过肝脏或肾脏移植,在参与研究之前,造成他们器官衰竭的最初原因都是未知的。

新堡大学临床医学副院长 John Sayer 教授表示,事实上团队对于辨别出有 TULP3 相关纤毛病的患者数量感到相当惊讶,因为这表示这种情况在肝病和肾衰竭患者中普遍存在。

Sayer 教授认为,这项发现对更好诊断管理患者的肾脏和肝脏疾病具有重大意义。“我们现在能给一些患者精确的诊断,使他们的治疗可以根据需求量身定制来获得最好的结果。”

团队计画未来将使用已从患者身上提取的细胞株(cell lines),来更深入研究疾病过程并测试与 TULP3 相关纤毛病的潜在治疗方法,以便在未来为更多的家庭提供正确的诊断。

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参考资料:

1. American Journal of Human Genetics ,2022,https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00111-2

2. https://www.eurekalert.org/news-releases/954166

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