从“酶”切入逆转衰老的新方向

随着生物衰老，DNA 转录（transcription）和 RNA 剪接（splicing）等细胞过程会逐渐受损，体内平衡（homeostasis）在衰老过程中也会受到损害。近日于《Nature》发表的研究显示，衰老似乎以同样的方式与过程，影响着五种截然不同的生物细胞：人类、果蝇、大鼠、小鼠和线虫（nematodes）。

然而，导致转录保真度（transcriptional fidelity）丧失的分子机制及其防止方法迄今尚不清楚。在这项研究中，德国科隆大学（University of Cologne）的科学家描述并分析了这五种不同生物的转录过程中，与衰老相关的全基因组变化。这一发现可能有助于揭示生物衰老的成因，并为逆转衰老提供建议。

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Pol II 伸长速度随着年龄的增长而增加

随着动物年龄增长，细胞内的各种分子过程变得不那么可靠，如基因突变更加频繁，染色体末端断裂、变短。RNA 聚合酶 Ⅱ（RNA polymerase II，Pol Ⅱ）的遗传变异，降低了线虫和果蝇衰老的速度，延长了牠们的寿命。同样，通过过度表达组织蛋白（histone）成分来降低 Pol Ⅱ 的速度，以对抗与年龄相关的核小体（nucleosome）定位变化，还可以延长果蝇的寿命和人类细胞的分裂潜能。此研究透过高通量转录组分析来研究转录动力学如何受衰老影响，这些变化如何影响 mRNA 生物合成，并阐明这些变化在机体水平上与年龄相关的功能丧失中的作用。研究结果则揭示了动物衰老和延长寿命干预的基本分子机制，并指出了可能的预防措施。

RNA聚合酶（蓝色）将 DNA（紫色）展开，把它作为模板生成讯号 RNA（红色）。在衰老细胞中，这一过程会加速。（图片来源：selvanegra/Getty）

限制饮食和抑制胰岛素可逆转大部分与衰老有关的变化

论文共同通讯作者、德国科隆大学的计算生物学家 Andreas Beyer 博士指出，有许多研究探索衰老对基因表达的影响，但很少探讨衰老如何影响转录，即遗传讯息从蓝图 DNA 链复制到 RNA 分子的过程。为了找到答案，研究团队分析了五种生物在不同成年年龄的全基因组转录变化。研究人员测量了衰老如何改变驱动转录的 Pol Ⅱ 在复制 RNA 时沿着 DNA 链移动的速度。结果发现，平均而言， Pol Ⅱ 的速度随着年龄增长变得更快，但在所有五组中都不那么精确，更容易出错，而且读数和参考基因组之间许多并不匹配。

先前的研究表明，限制饮食和抑制胰岛素讯号传导（IGF signalling）可以延缓许多动物的衰老，延长其寿命，因此研究人员随后调查了这些措施是否对 Pol Ⅱ 的速度有影响。而这两项延长寿命的干预措施，都逆转了大部分与衰老相关的变化。他们发现，在携带胰岛素讯号基因突变的线虫、小鼠和果蝇中，Pol Ⅱ 的移动速度较慢。在低热量饮食的小鼠体内，这种酶的传播速度也较慢。

但最终的问题是，Pol Ⅱ 速度的变化是否会影响寿命。为此，Beyer 博士的团队追踪了携带突变的果蝇和线虫的存活情况。研究发现，这些动物的寿命比不携带突变的同类长 10%~20%。当研究人员使用基因编辑逆转线虫的突变时，其寿命缩短了，显示两者具有因果关系。

此研究确认 Pol Ⅱ 伸长速度为分子和生理特征提供重要贡献，其影响超越了衰老。转录延伸的错误调节会降低细胞和有机体的适应性，因此可能导致疾病表型。总而言之，这项研究所提供的数据揭示了导致衰老的分子机制，并可作为评估衰老和疾病期间细胞机制保真度的一种手段。

延伸阅读：逆龄回春不是梦？哈佛研究证明小鼠衰老是可逆的

参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-05922-y
2. https://portal.uni-koeln.de/en/universitaet/aktuell/press-releases/single-news/genes-are-read-faster-and-more-sloppily-in-old-age