新冠病毒水解酶如何滲透人體?影響免疫、凝血、到心血管功能

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水解酶是病毒的重要構造,不僅它本身複製、入侵宿主體內後裂解蛋白質也是仰賴水解酶功能。它具有專一性,會辨識目標蛋白的 6-8 個胺基酸單位進行切割。近期新冠病毒(SARS-CoV-2)與 2002 年引發 SARS 全球大流行的 SARS-CoV ,兩者都帶有似木瓜素蛋白水解酶(papain-like protease, PLpro)。

PLpro 可能以人體蛋白序列為標的

PLpro 進入宿主體內後,能透過切割蛋白質抑制宿主的免疫反應。目前已知作用途徑有透過拮抗 ISG15 和泛素依賴(Ub-dependent)細胞反應,阻斷宿主生成細胞激素,進而抑制干擾素反應與免疫系統運作。事實上,PLpro 不僅以免疫相關蛋白為標的,它們潛入宿主體內後的作用範圍,可能比科學家原先認知的還要廣。

人體許多蛋白質都是 PLpro 的目標水解對象,而病毒 PLpro 切割的目標與人體的蛋白序列有許多重疊,這些片段稱作 SSHHPS(Short  stretches of homologous host-pathogen sequences ),人體中會出現這些片段,並產生病毒可切割的蛋白質分子,可能是病毒為了提升在宿主體內適應力誘發的機制。  

PLpro 破壞人體心血管、凝血功能

美國海軍研究實驗室(Naval Research Laboratory) 團隊透過生物資料庫資訊比對人體與新冠病毒相同、或類似的 SSHHPS 序列,結果發現蛋白序列涵蓋心血管功能、凝血、發炎反應,表示 PLpro 破壞這些蛋白所影響的生理功能,與感染新冠肺炎的症狀有關聯。研究成果發表於《ACS Infectious Diseases》。

再來,他們比對結果發現,新冠病毒 PLpro 水解的目標序列有與心肌症(cardiomyopathy)相關的 MYH7、MYH6,位在 X 染色體的調控 T 細胞轉錄因子 FOXP3 以及血漿醣蛋白 S(PROS1),PROS1 是一種維他命 K 依賴型蛋白,與抑制凝血功能有關。這意味著 PLpro 不僅會攻擊宿主免疫系統的蛋白質功能,更擴及其他廣泛的生理功能。反向來看,感染新冠病毒引發的症狀,如心臟功能受損、生成血塊、和最基礎的免疫反應,都與上述比對出的受標的蛋白功能相吻合。

研究人員也發現 PLpro 可在體外培養的條件下,水解上述蛋白序列,加入鋅(zinc)則會抑制其水解功能。

除了新冠病毒,研究團隊也比對人體與茲卡病毒(Zika virus)水解酶 SSHHPS 序列。茲卡病毒是透過蚊蟲叮咬傳染的病毒。結果發現兩者 SSHHPS 序列涵蓋神經發育相關功能,這與感染茲卡病毒症狀相呼應。再度顯示出宿主與病毒 SSHHPS 序列的對應機制。

比對 SSHHPS 在傳染病研究的應用 

病毒與人體 SSHHPS 序列對應的現象,暗示感染病毒症狀可以從宿主基因體進行預測的可能,此外,多物種的基因序列互相對應,也衍伸將來可研究人畜共通傳染病的傳染機制。

延伸閱讀:抵抗新冠肺炎的關鍵線索!多數無症狀感染者帶有特定 HLA 基因分型?

參考資料:
1. https://www.acs.org/content/acs/en/pressroom/presspacs/2021/acs-presspac-june-9-2021
2. ACS Infectious Diseases, 2021; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.0c00866

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