单细胞空间转录组技术建功,揪出帕金森氏症易损的神经元群体!

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帕金森氏症(Parkinson’s disease)是相当常见的慢性神经退化疾病,至今仍未找出确切成因,在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)最新研究中,科学家运用单细胞定序技术进一步掌握多巴胺神经元死亡相关线索,为未来开发精准疗法迈出第一步。

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多巴胺神经元群体间存在不同脆弱性

帕金森氏症的著名病理标志是中脑黑质致密部(Substantia nigra pars compacta, SNpc)内负责释放多巴胺的神经元大量退化,尽管未知确切原因,过去也观察到即使在帕金森氏症晚期,一些多巴胺神经元仍能存活,显示神经元群体间对退化的脆弱性明显不同。

过去一些研究也曾尝试对人类 SNpc 进行单细胞分析,然而采样的多巴胺神经元比例和数量一直很小,这也使得辨别分子定义的群体及进行跨学科比较上相对困难,然而随着单细胞 RNA 定序方法(scRNA-Seq)持续演进,情况已逐渐出现转变。

为了解决分析采样的挑战,麻省理工-哈佛博德研究所(Broad Institute)团队开发了一种方法来富集帕金森患者与对照组的多巴胺神经元,再使用单核 RNA 测序(snRNA-seq)采样总计 387,483 个细胞核中包含 22,048 个多巴胺神经元图谱后,运用 Macosko 实验室开发的 Slide-Seq 转录体技术从中鉴定出 10 个不同多巴胺神经元群体并进行空间定位。

透过比较数据,团队发现其中一个位于 SNpc 的腹侧部、表达 AGTR1 基因的神经元群体 SOX6_AGTR1 在帕金森患者中选择性缺失,这一群体还表现出转录因子 TP53 和 NR2F2 靶点的上调,显示其分子进程与帕金森氏症相关神经元选择性退化有关。

同一群易损神经元也具有高遗传风险

除此之外,与早发性阿兹海默症中小胶质细胞(microglia)及其他免疫细胞均参与的发病机制不同,由目前研究看来,帕金森氏症中多巴胺神经元退化的遗传风险是这些脆弱细胞所固有的。

为了确认这项结论,团队也针对研究中掌握的 10 个多巴胺神经元族群,检查了其中常见散发性帕金森氏症常见遗传风险因素的标记富集情况。结果显示,这一群易损的多巴胺神经元群体同时也有着高遗传风险,这为它们的脆弱性提供了潜在解释,也强调了细胞内在分子机制在其退化中的重要性。

研究作者、博德研究所教授 Evan Macosko 表示,透过了解这些细胞的基因表达,团队就像有了在培养皿中制作它们的“食谱”,相信这些数据将能为未来细胞替代疗法(cell replacement therapy)提供资讯。

展望未来,研究团队计画在更大的群体中对其他脆弱的大脑区域进行单细胞分析,团队也预期将从中学到更多关于帕金森氏症机制的知识。如果能掌握脆弱神经元的分子特征及造成原因,将疾病相关信号定位置特定神经元族群,科学家将能定义准确的疾病模型,进而开发出替代已损失多巴胺神经元的精准疗法。

延伸阅读:单细胞定序也能分析表观遗传调控,揭开早期胚胎细胞如何分化

参考资料:
1. https://www.nature.com/articles/s41593-022-01061-1

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