根据世界卫生组织的数据，全世界有11亿吸烟者，而吸烟者罹患肺癌的风险比不吸烟者高了30倍，起因于烟草中的致癌成分透过引起DNA损伤，进而导致肺癌。对于肺癌的病理、临床与治疗有诸多的研究报导，但是对于吸菸对肺部细胞所造成的伤害，研究多集中在病理上的癌变或癌前病变，至于产生癌前病变之前的基因变异则罕有完整与全面性的研究。
近日 Nature 发表了一篇研究解开吸菸对肺部的健康细胞引发的后果。该研究收集来自未曾吸烟者、吸烟者、以及已戒菸者共16个个体的活检组织，透过单细胞全基因定序的方式，定序出632个健康肺细胞的突变基因谱。研究团队透过分析基因突变频率与性质，比对年龄与吸烟状况等条件，发现在健康肺细胞中的突变累积，与称为鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma）的肺癌相关联。分析结果显示点突变的数量会随着年龄的增长而增加，每增加一岁，单个细胞就会发现额外约22个此类突变。而已戒菸者约增加2330个突变，吸烟者则平均在每个细胞中额外增加5300个点突变，证实了吸菸的致突变性。
与不吸烟者相比，吸烟者在不同细胞之间的突变负荷（mutation burden）也具有更大的变异性。然而令人惊讶的是，已戒菸者当中，有五分之一的健康细胞突变量量很少，几乎没有与吸烟相关的突变特征，这与吸烟者的数据大相径庭。
吸烟者的基因组还包含了插入或缺失等突变，且同一个人的不同细胞中，其突变量可能相差十倍、变异性高。研究团队指出，当细胞暴露于致癌剂时，可能会影响细胞周期中DNA复制前的修复效率，因而导致高变异性的变异痕迹保留在细胞当中。
延伸阅读：肺癌基因检测纳健保 用标靶须附检测报告研究团队透过算法辨认与分析单细胞中的基因突变，用以关注所有可能的基因序列变异，除确定肿瘤细胞的突变特征外，亦找出归因于自然过程的基因变异特征（即不受吸菸影响、单纯随年龄增长而增加的变异），其中最常见的变异特征为胞嘧啶（Cytosine）—胸腺嘧啶（Thymidine）间的突变，而与吸烟最相关的变异特征则为鸟嘌呤（Guanine）突变为胸腺嘧啶（Thymidine）。
过往认为单个细胞中仅需发生少量肿瘤驱动的关键突变，即可能导致细胞恶性生长。本次研究分析结果发现，单细胞中已存在 TP53 和 NOTCH1 等与鳞状细胞癌的相关的驱动基因突变（driver mutation），在吸烟者的肺细胞中更为常见，且 TP53 的变异更广泛的存在于本次分析的细胞中，可推论TP53可能为较早产生的突变。有些细胞甚至具有多达三个驱动突变。然而，从健康的细胞发展成肺癌需要多少的驱动基因突变？或是怎样的基因突变组合会明确的驱动细胞癌化？这些疑问都有待更近一步的研究。
Reference:
1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-00165-7
2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-1961-1
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