當人體隨著年紀漸長而老化，免疫系統功能也會逐步衰退，不僅削弱其對外來病原體的抵抗力，也令長者對疫苗接種的效果普遍比年輕人較弱。美國史丹佛大學醫學院團隊近期的一項研究發現，透過調節老年實驗小鼠體內造血幹細胞的組成比例，有助重振免疫系統，改善其防禦病毒感染的能力。研究於 3 月底在期刊《自然》（Nature）中發表，未來或有望應用於人體，逆轉免疫力隨老化衰退，繼而令人容易遭受嚴重感染的困境。
以創新技術量化人體免疫力，免疫輔助檢測助力精準健康（基因線上國際版）建構人體免疫力屏障，造血幹細胞舉足輕重
造血幹細胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）顧名思義就是負責造血作用（Hematopoiesis）的幹細胞，具備多潛能性（Multipotency）和自我更新（Self-renewal）雙重能力。前者讓 HSCs 分化成所有類型的血球細胞，包括紅血球、血小板和各種白血球（如 B 細胞、T 細胞、單核球、巨噬細胞、樹突細胞等）；後者則可以讓 HSCs 長久保持分化能力，從而能持續產生生物體所需的各類型血球細胞。
HSCs 其中一個主要功能就是藉由分化成淋巴細胞（Lymphocytes）和骨髓細胞（Myelocytes，泛指淋巴細胞以外的其他血球），建構生物的免疫系統。這包括主要由骨髓細胞組成、不具有特異性和記憶性、且與炎症反應相關的先天免疫系統（Innate immunity），以及主要由淋巴細胞（B 細胞和 T 細胞）負責，可對特定病原體做出特異性反應，並在初次感染後產生免疫記憶的後天免疫系統（Adaptive immunity）。
造血幹細胞分化不平衡，恐令長者免疫力打折扣
然而需要注意的是，HSCs 的分化傾向會隨著生物年齡增長而有所改變。在青年時期，幹細胞分化較為均衡，不會特別側重其中一邊，這階段的造血幹細胞可簡稱為 bal-HSC。可是當生物步向老年，幹細胞分化取向會逐漸向骨髓細胞的一方傾斜（Myeloid-biased），這階段的造血幹細胞可簡稱為 my-HSC。當幹細胞分化失去平衡，淋巴細胞生成減少而骨髓細胞生成增加，就可能會令生物對外來病原體的防禦力被削弱，而且骨髓細胞通常是透過觸發炎症反應來抵禦病原體入侵，過強或慢性的炎症反應也會對健康構成危害。再者，由於疫苗接種主要作用於人體的後天免疫系統，所以上述現象也可能會令疫苗對長者的保護力打折扣。
研究論文其中一位通訊作者，史丹佛大學病理學及發育生物學教授 Irving Weissman 以新冠疫情為例，帶出問題的嚴重性。他指出當長者體內新的 B 細胞和 T 細胞產量減少，使他們對新冠病毒的防禦力較一般年輕人為低，繼而導致老年族群重症和死亡比率較高。即使後來有疫苗可供接種，也未能扭轉劣勢。Weissman 教授表示，如果能夠將小鼠實驗的結果在人類身上重現，重振長者的免疫系統，即使日後再有新的全球性病原體來襲，也有望減低老年族群的危害。
延伸閱讀：細胞越大，老化越快？造血幹細胞體積增加導致老化加速重設造血幹細胞比例，助逆轉免疫系統衰老
參與此次研究的團隊成員來自史丹佛大學醫學院和隸屬於美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的洛磯山實驗室（Rocky Mountain Laboratories），過程以 18 至 24 個月大的小鼠作為研究對象。考慮到實驗小鼠的平均壽命只有約 2 至 3 年，它們活到這個年紀已屬老態龍鍾之年。研究人員使用針對 my-HSC 的抗體，將小鼠體內傾向分化為骨髓細胞的造血幹細胞（my-HSC）清除。團隊發現與未經治療的小鼠相比，接受抗體治療的老年小鼠體內含有更多 bal-HSC，新生 B 和 T 細胞的數量亦較高。這意味著小鼠的免疫系統回復到與年輕時期相似的狀態。此外，治療效果到接受治療 2 個月（8 週）後仍能持續，當治療組小鼠在 8 週後接種一款對應某種先前從未遇過的病毒的疫苗時，其免疫反應比未經治療的小鼠更強，免疫力狀況也較接近用作對照的年輕小鼠。
論文第一作者，史丹佛大學醫學院博士後研究員 Jason Ross 表示，研究團隊不僅觀察到抗體治療組小鼠 HSC 的分化狀況有所改變，生成更多參與後天免疫的淋巴細胞，它們體內的炎症蛋白水平也有所下降，從而令對抗新病原體侵襲時觸發的炎症得以減輕，而且治療效果的持續時間也超乎團隊預期。
研究人員又提到，由於實驗小鼠與人類的 my-HSC 非常相似，未來或許可以嘗試驗證能否借助類似技術，在人體中重現上述成果，甚至開發出能夠逆轉人類免疫系統衰老的新療法，改善老年族群對疫苗接種的反應，減少新型病毒感染對長者的危害。
延伸閱讀：T 細胞代謝途徑研究新發現，有望為免疫學研究開拓新路參考資料：
1. https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/03/older-immune-system.html
2. https://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?cat=4839
3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x
4. https://medicine.wustl.edu/news/life-span-increases-in-mice-when-specific-brain-cells-are-activated/
5. https://www.nature.com/articles/d41586-024-00871-6
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