三阴性乳癌（Triple-negative breast cancer，简称 TNBC）为临床难以治疗的特殊类型乳癌，它是指癌组织病理化验结果呈现雌激素受体阴性 ER(-)、黄体素受体阴性 PR(-) 及人类上皮生长受体第二对阴性 HER2(-)。根据美国临床肿瘤学会公布的指引显示，当乳癌患者的 ER<1%、PR<1%、HER2/0 或 HER2/1+ 被定义为 TNBC。化学治疗是标准治疗模式，以小红莓类药物（doxorubicin、epirubicin、cyclophosphamide 等）合并紫杉醇类药物（taxanes，即 docetacel 或 paclitaxel）为第一线药物，再手术切除肿瘤。若是发生复发转移的 TNBC 会考虑使用铂金类药物——carboplatin 或 cisplatin。然而，约50 % TNBC 患者对该干预性化疗产生抗药性，使得医师难以完全根除其肿瘤，其复发和死亡风险显著高过于其他患者。
近日，德州大学 MD 安德森癌症中心研究团队发现一个新现象，即是 TNBC 化疗抗药性是可逆的，它主要是透过调控氧化磷酸化、糖解作用、MYC、p53、血红素代谢、mTORC1、EMT 和缺氧等讯息传递路径，来短暂保护 TNBC 细胞，并非永久产生抗药性。此外，他们还发现其小分子药物 IACS-10759 能攻击 TNBC 的弱点，即是抑制氧化磷酸化讯息传递路径，增加协同化疗的疗效。该研究刊登于《Science Translational Medicine》。
该研究团队首先从 ARTEMIS 临床试验中的乳癌患者中挑选肿瘤样本异种移植（patient-derived xenografts, PDXs）来建立 TNBC 小鼠模型。所有 ARTEMIS 临床试验受试者皆在接受新辅助化疗前后接受肿瘤活检，以帮助研究团队找出抗药性的原因，并且找出对应策略，使更多患者能得到治疗。然后，他们发现几种对化疗有反应的 PDX 模型后来都产生抗药性并且肿瘤恢复生长。然而，如果停止治疗，残留的肿瘤再次变得对化学疗法敏感，表明抗药性是暂时的。他们进一步分析发现，肿瘤呈现出明显的变化，但再生肿瘤与治疗前相似。
此外，他们也透过单一肿瘤细胞分析发现，治疗后肿瘤细胞的异质性保持不变，进而得知化疗并没有选择一小部分抗药性细胞。然而，TNBC 基因体表现变化显示出，TNBC 抗药性细胞活化特定保护细胞的讯息传递路径，然后在停止化疗时该路径反而被关闭。
了解肿瘤细胞如何产生抗药性，将使人们能够找到更好的新标靶，来对抗它们。本研究使用 IACS-10759 能可延长化疗治疗反应的时间。未来，期望能透过标靶治疗减少化疗不必要或严重的副作用。
延伸阅读：乳癌治疗新福音？多数患者可望跳过化疗参考资料：
1. Science Translational Medicine. 17 Apr 2019:Vol. 11, Issue 488, eaav0936. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav0936
2. https://eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uotm-tnb041719.php
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