Servier 近日宣布第三期臨床試驗 INDIGO 期間分析（interim analysis） 結果，試驗已達成主/次要療效指標，低度腦膠質細胞瘤 （Glioma） 患者服用 Vorasidenib ，在無進展生存期 （progression free survival, PFS） 與治療間隔時間 （time to next intervention, TTNI） ，兩項關鍵指標皆顯著優於安慰劑組。
三期試驗結果，顯著延長患者無進展生存期
INDIGO 試驗起始於 2020 年，共有 340 位受試者參與，患者被診斷為第二級 （Grade II）寡樹突膠質細胞瘤（Oligodendroglioma）、星細胞瘤（Astrocytoma） 或膠質細胞瘤，並且腫瘤細胞帶有第一或二型異檸檬酸脫氫酶 （Isocitrate dehydrogenase, IDH1/2） 基因突變。
受試者均分為每日口服 40 毫克 Vorasidenib 與安慰劑組，期間分析結果顯示，PFS 與 TTNI 兩項觀察指標，在 Vorasidenib 組表現較佳，並且皆具有統計與臨床意義。安全性監測方面，也與先前發表的結果一致， Servier 宣布更多詳細數據將於未來相關會議中發表。
低度腦瘤患者對 Vorasidenib 反應率較佳
回顧 Vorasidenib 一期臨床試驗， 52 名二至四級腦瘤患者以單臂研究方式進行劑量探索試驗，整體患者中位數 PFS 為 7.5 個月，若依照神經腫瘤學效應評估方法 (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO) 分類， 22 名非增強型 (non-enhancing ) 相較於 30 位增強型 (enhancing) 腦瘤患者，其中位數 PFS 為 36.8 vs. 3.6 個月，綜合反應率 (objective response rate ) 為 18.2 vs. 0 % ，在數個非增強型腦瘤患者中可以觀察到腫瘤持續縮小。
最常見 (>10%) 的副作用包括頭痛、肝臟相關酵素上升、疲勞等，等級三以上副作用則有癲癇 (7.7%) 、丙酮酸轉氨基酵素升高 (5.8%) 等， 3.8% 患者因為副作用停止試驗， 13.5% 患者因副作用要求降低劑量，與試驗相關副作用為 73.1% 。
IDH1/2 蛋白質抑制劑 — 從腫瘤能量代謝（oncometabolism） 控制腦瘤病程
細胞癌化過程與組織蛋白質（histone protein） 、 DNA 甲基化程度有關，甲基化會進一步改變分化能力與 DNA 修復等細胞正常功能，突變的 IDH1/2 蛋白質在三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle, TCA cycle）中過度活躍，轉化大量 D-2 羥基戊二酸 （d-2-hydroxyglutarate, D-2HG），抑制 α- 酮戊二酸依賴性雙加氧酶（tAlpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases）作用，阻斷上述功能，最終促進細胞癌化。
Vorasidenib 是突變 IDH1/2 蛋白質抑制劑，可以通過血腦屏障，在移植患者腦瘤組織的動物實驗曾發現， Vorasidenib 可降低 97 % 以上癌細胞中 2HG 含量，在相關人體試驗中也能觀察到相同結果，以降低 2HG 含量方式延緩腦瘤惡化 。
參考資料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04164901
2. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/27/16/4491/671595/Vorasidenib-a-Dual-Inhibitor-of-Mutant-IDH1-2-in
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7025383/
