免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibotor）是近年癌症療法一大突破，其作用機制是透過抑制癌細胞的免疫檢查點作用，使免疫系統能精準辨識腫瘤抗原、進而展開攻擊。對一些採取傳統癌症療法無效的患者而言，這項免疫療法帶來新治療契機，但要維持免疫檢查點抑制劑長期效果、提升治療反應率則是目前一大挑戰。
面對免疫療法因腫瘤產生抗藥性的治療無效困境，近期新發佈於《Nature》研究提出一項新型小分子藥物，透過誘導生物體中合成左旋 Z-DNA，能夠引發腫瘤壞死（tumor necrosis）機制。此藥物不僅表現出高度免疫原性（immunogenicity），團隊更證實 Z-DNA 可以對抗黑色素瘤產生的抗藥性機制，使免疫檢查點抑制劑恢復療效。
特定胺基酸組合可預防阿茲海默症腦萎縮？（基因線上國際版）Z-DNA 和抗腫瘤免疫反應的關係？
一般生物體中常見 DNA 可依照結構差異分為 A-DNA、B-DNA 與 Z-DNA。A-DNA、B-DNA 都是右旋結構，Z-DNA 則是較少見的左旋結構。科學家推論，Z-DNA 與常見 DNA 構型相對的翻轉（flipon）現象，可能是生物進化過程中，突變機率較低的一種演變策略。
Z-DNA 其中一個重要作用，是調節生物體對外來病毒或受感染細胞的免疫反應。參與 Z-DNA 免疫機制的兩個主要蛋白有 ADAR1、ZBP1；兩蛋白結構中都帶有 Zα 結合域，對 Z-DNA 表現高度親和度。
當發生發炎反應，高濃度的干擾素（interferon）會誘導腫瘤細胞上的 AADR1、ZBP1 作用，不過兩蛋白的作用目的相反。 當 ADAR1 Zα 與 Z-DNA 結合、會減弱免疫系統的攻擊，癌症增生便是仰賴纖維母細胞（fibroblast）上高度表達的 ADAR1，藉此逃逸免疫系統攔截。相反的， ZBP1 Zα 與 Z-DNA 結合則會活化免疫作用，促使腫瘤細胞死亡。
此研究新提出的小分子藥物能誘導 Z-DNA 合成，其抗癌效果即是藉由活化 ZBP1 破壞纖維母細胞生長、並繞過會支持癌細胞增生的 ADAR1 作用，達成引發腫瘤細胞死亡。
高度免疫原性，對癌症突變也有效！
此實驗性小分子藥物 CBL0137 屬於乳癌藥 Curaxin 家族中的一類，由於具有高度免疫原性，因此即使癌細胞累積突變增加也能產生藥效。在對免疫療法無效的黑色素瘤小鼠模型中，CBL0137 已證實可以藉由生成 Z-DNA 誘導腫瘤細胞壞死，達成恢復標靶 PD-1 免疫檢查點抑制劑的功能。
目前研究顯示 CBL0137 無安全疑慮，未來則需要更多試驗評估其與抗 PD-1 免疫療法聯合治療的成效。 CBL0137 一期臨床試驗預計於今年下半年展開，將在黑色素瘤患者中進行免疫治療。
該研究共同作者 Siddharth Balachandran 博士說道，對於一線免疫治療失敗的患者來說，這是一項重要的研究，透過在癌症免疫療法中添加免疫佐劑，可以重新點燃免疫療法的成效，使對免疫治療反應率低的族群產生療效。
延伸閱讀：免疫療法生力軍？新型態 T 細胞更具抗癌力參考資料：
1. Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04753-7
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