AACR 2020 會議報導：肺癌標靶治療最新突破

在 2018 年奪走 1,700 萬病患生命的肺癌依然是全球最常見的致死疾病之一，傳統的肺癌治療以侵入式的手術切除或是鉑類 (Platinum) 化療藥物為主，但隨著基因治療藥物的新發現以及越來越多有關癌症驅動分子機制的研究，標靶藥物以及免疫療法都已被發展為對抗癌症的新武器。標靶療法如EGFR (epidermal growth factor receptor, EGFR) 抑制劑 erlotinib、gefatinib，AKT 抑制劑 everolimus，NTRK/ ROS1 抑制劑 entrectinib 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫療法都被證明是相當成功的肺癌治療工具，並被列為多種肺癌類型的標準治療法。除了這些進展，癌症抗藥性等的治療挑戰還需要更多研究來解決，在AACR議程報導中我們將介紹肺癌治療領域的近期發展。

酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，capmatinib 解決腦部轉移

在 3-4％的非小細胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 病患中，MET基因突變被發現是重要的癌化驅動力，具有 MET 突變的患者通常預後較差並對標準治療如：免疫療法無反應。數個臨床研究正在驗證標靶 MET 的酪氨酸激酶抑制劑療效，像是 crizotinib、cabozantinib、tepotinib 和 savolitinib，然而這些藥物的臨床結果卻令人失望。在 AACR 2020所發表的一項合作性計畫中檢視了 MET 抑制劑 capmatinib 的安全性與療效，用於未受過或曾受過治療的兩組非小細胞肺癌病患上，這些受試病患都是晚期或是腦部轉移並且帶有 METex14 位點的跳躍突變。BIRC 評估證實了capmatinib 對兩個組別都能達到臨床治療效果，客觀緩解率 (objective response rate) 在未曾經過治療的組別，和經過先前其他治療的病患組別中分別是 67.9% 及 40.6%。除了顯著的系統性成效，藥物也在腦部轉移的治療達到了相當程度地緩解，在 13 位受試病患中共有 7 位有腦部病變的改善，其中 4 位的腦部轉移病變完全好轉，另外 3 位則有部分的改善。整體來說 capnatinib對 MET 有特定突變的患者能夠展現良好的藥物滲透性與持久療效，在安全性上也在相對可控制的程度。

不論 STK11 或 KEAP1 基因突變與否，以 pembrolizumab 單一治療都有療效

默沙東的暢銷新藥 pembrolizumab 在過去幾年已成為治療有 PDL-1 (Programmed cell death 1 ligand 1) 表現的非小細胞肺癌的明星藥物了，首先是在 KEYNOTE-001 臨床試驗中，這項藥物在治療過的病人與未治療過的晚期非小細胞肺癌病患中都達到 20% 的總緩解率 (overall response rate)，而 2018 年由 Ferdinandos Skoulidis 教授在德州大學安德森癌症中心 (MD Anderson Cancer Center) 的團隊發現當使用免疫療法治療，帶有 STK11/LKB1 突變基因會使病患總緩解率下降到 8%。挑戰這項結果，韓國延世大學癌症中心 Byoung Cho 教授的團隊也在 AACR 中分享了探索性的實驗 KEYNOTE-042 成果，他們使用 pembrolizumab 的單一治療，不論病患是否有 STK11 和 KEAP1 基因的突變，藥物的療效都很好，能夠達到客觀緩解率 31%，整體存活期則有 18 個月。然而這項來自延世大學的研究與 Skoulidis 教授團隊所發現的 STK1 和 KEAP1 突變所造成的療效驟減形成鮮明的對比。探究理由可能是後項研究中病人數量較少以及 STK1 和 KEAP1 突變的頻率較低，Skoulidis 教授表示，雖然很有趣但對於此研究的結果可能還需抱有一定的懷疑。 

3Ps 藥物合併治療的安全概況

對非小細胞肺癌病患來說，細胞毒殺性的化療藥物是常見的 1 線治療法，而對晚期病患在治療初期就先抑制 PD-1 進行免疫反應調節的治療也被認為相當有效。KEYNOTE-189 臨床試驗概括出一項化療與免疫合併療法，同時使用 pemetrexed、platinum (鉑系化療)、pembrolizumab (3Ps) 作為非鱗狀細胞非小細胞肺癌的標準治療。這項研究並且列舉出維持療法的細節，包括 pemetrexed/pembrolizumab 雙重組合的劑量等。但來自 Flatiron health database 的數據卻顯示約有半數受試者在維持療法期間選擇轉為單一使用 pembrolizumab，而非建議的合併療法。多數相信這項未經臨床證實的想法可能只是源自於維持治療期間實驗者與受試者對於感知到治療毒性的擔憂。由加州大學洛杉磯分校 (University of California, Los Angeles, UCLA)、Eli Lily 以及密西根大學 (University of Michigan) 的研究團隊共同進行的實驗進一步解除了這項疑慮，並檢視了 KEYNOTE-189 合併療法的兩個組別在維持治療期間的藥物毒性。他們證實了大部分的惡性副作用包括噁心以及倦怠感發生在第 1 次給藥後的 3 個月內，這正是大部分病患選擇停止建議的合併療法的時間點，然而這些副作用在出現後的 2 周內就會好轉。整體來說，這項試驗所建議的 pemetrexed/pembrolizumab 合併治療是安全並且毒性也在能夠控制的長期維持範圍中。

PDL1 (Programmed cell death 1 ligand 1) 細胞程式死亡-配體1：在包括組織移植、自體免疫性疾病與癌症等情況下，會抑制免疫系統作用。後天免疫系統需要抗原表現細胞的增生、聚集來幫助T細胞辨識抗原進行毒殺攻擊，而 PD-1 與穿膜蛋白 PDL-1 的結合則會降低抗原表現細胞的增殖，進而抑制免疫系統作用。目前研究證實，許多癌細胞會透過這項免疫抑制來躲過免疫細胞的攻擊。

文/ Raj

翻譯/ Ray

參考資料：

1.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10783
2.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10785
3.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10786
4.   https://www.nature.com/articles/s41392-019-0099-9
5.   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005

 
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