AACR 2020 会议报导：肺癌标靶治疗最新突破

在 2018 年夺走 1,700 万病患生命的肺癌依然是全球最常见的致死疾病之一，传统的肺癌治疗以侵入式的手术切除或是铂类 (Platinum) 化疗药物为主，但随着基因治疗药物的新发现以及越来越多有关癌症驱动分子机制的研究，标靶药物以及免疫疗法都已被发展为对抗癌症的新武器。标靶疗法如EGFR (epidermal growth factor receptor, EGFR) 抑制剂 erlotinib、gefatinib，AKT 抑制剂 everolimus，NTRK/ ROS1 抑制剂 entrectinib 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法都被证明是相当成功的肺癌治疗工具，并被列为多种肺癌类型的标准治疗法。除了这些进展，癌症抗药性等的治疗挑战还需要更多研究来解决，在AACR议程报导中我们将介绍肺癌治疗领域的近期发展。

酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，capmatinib 解决脑部转移

在 3-4％的非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 病患中，MET基因突变被发现是重要的癌化驱动力，具有 MET 突变的患者通常预后较差并对标准治疗如：免疫疗法无反应。数个临床研究正在验证标靶 MET 的酪氨酸激酶抑制剂疗效，像是 crizotinib、cabozantinib、tepotinib 和 savolitinib，然而这些药物的临床结果却令人失望。在 AACR 2020所发表的一项合作性计画中检视了 MET 抑制剂 capmatinib 的安全性与疗效，用于未受过或曾受过治疗的两组非小细胞肺癌病患上，这些受试病患都是晚期或是脑部转移并且带有 METex14 位点的跳跃突变。BIRC 评估证实了capmatinib 对两个组别都能达到临床治疗效果，客观缓解率 (objective response rate) 在未曾经过治疗的组别，和经过先前其他治疗的病患组别中分别是 67.9% 及 40.6%。除了显著的系统性成效，药物也在脑部转移的治疗达到了相当程度地缓解，在 13 位受试病患中共有 7 位有脑部病变的改善，其中 4 位的脑部转移病变完全好转，另外 3 位则有部分的改善。整体来说 capnatinib对 MET 有特定突变的患者能够展现良好的药物渗透性与持久疗效，在安全性上也在相对可控制的程度。

不论 STK11 或 KEAP1 基因突变与否，以 pembrolizumab 单一治疗都有疗效

默沙东的畅销新药 pembrolizumab 在过去几年已成为治疗有 PDL-1 (Programmed cell death 1 ligand 1) 表现的非小细胞肺癌的明星药物了，首先是在 KEYNOTE-001 临床试验中，这项药物在治疗过的病人与未治疗过的晚期非小细胞肺癌病患中都达到 20% 的总缓解率 (overall response rate)，而 2018 年由 Ferdinandos Skoulidis 教授在德州大学安德森癌症中心 (MD Anderson Cancer Center) 的团队发现当使用免疫疗法治疗，带有 STK11/LKB1 突变基因会使病患总缓解率下降到 8%。挑战这项结果，韩国延世大学癌症中心 Byoung Cho 教授的团队也在 AACR 中分享了探索性的实验 KEYNOTE-042 成果，他们使用 pembrolizumab 的单一治疗，不论病患是否有 STK11 和 KEAP1 基因的突变，药物的疗效都很好，能够达到客观缓解率 31%，整体存活期则有 18 个月。然而这项来自延世大学的研究与 Skoulidis 教授团队所发现的 STK1 和 KEAP1 突变所造成的疗效骤减形成鲜明的对比。探究理由可能是后项研究中病人数量较少以及 STK1 和 KEAP1 突变的频率较低，Skoulidis 教授表示，虽然很有趣但对于此研究的结果可能还需抱有一定的怀疑。 

3Ps 药物合并治疗的安全概况

对非小细胞肺癌病患来说，细胞毒杀性的化疗药物是常见的 1 线治疗法，而对晚期病患在治疗初期就先抑制 PD-1 进行免疫反应调节的治疗也被认为相当有效。KEYNOTE-189 临床试验概括出一项化疗与免疫合并疗法，同时使用 pemetrexed、platinum (铂系化疗)、pembrolizumab (3Ps) 作为非鳞状细胞非小细胞肺癌的标准治疗。这项研究并且列举出维持疗法的细节，包括 pemetrexed/pembrolizumab 双重组合的剂量等。但来自 Flatiron health database 的数据却显示约有半数受试者在维持疗法期间选择转为单一使用 pembrolizumab，而非建议的合并疗法。多数相信这项未经临床证实的想法可能只是源自于维持治疗期间实验者与受试者对于感知到治疗毒性的担忧。由加州大学洛杉矶分校 (University of California, Los Angeles, UCLA)、Eli Lily 以及密西根大学 (University of Michigan) 的研究团队共同进行的实验进一步解除了这项疑虑，并检视了 KEYNOTE-189 合并疗法的两个组别在维持治疗期间的药物毒性。他们证实了大部分的恶性副作用包括恶心以及倦怠感发生在第 1 次给药后的 3 个月内，这正是大部分病患选择停止建议的合并疗法的时间点，然而这些副作用在出现后的 2 周内就会好转。整体来说，这项试验所建议的 pemetrexed/pembrolizumab 合并治疗是安全并且毒性也在能够控制的长期维持范围中。

PDL1 (Programmed cell death 1 ligand 1) 细胞程式死亡-配体1：在包括组织移植、自体免疫性疾病与癌症等情况下，会抑制免疫系统作用。后天免疫系统需要抗原表现细胞的增生、聚集来帮助T细胞辨识抗原进行毒杀攻击，而 PD-1 与穿膜蛋白 PDL-1 的结合则会降低抗原表现细胞的增殖，进而抑制免疫系统作用。目前研究证实，许多癌细胞会透过这项免疫抑制来躲过免疫细胞的攻击。

文/ Raj

翻译/ Ray

参考资料：

1.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10783
2.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10785
3.   https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10786
4.   https://www.nature.com/articles/s41392-019-0099-9
5.   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005

 
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com