近年来，疾病的治疗在基因疗法问世后掀起一场革命。透过了解疾病背后的缺陷后，可运输特定蛋白入人体；抑或是直接植入产生特定蛋白质的完整基因至体内，引导身体自行制造缺失的蛋白质，进而从根本改善病因。
然而实际执行上并非如理论容易，首先先需将能正常生成特定蛋白质的基因以肌肉注射导入体内；接着必须确保当身体启动蛋白质生成机制时，该蛋白质能顺利折叠成正确的形状；最后，完整折叠好的蛋白再运输至体内所需的部位。
美国麻萨诸塞州大学的阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的研究团队近期宣布已成功开发出有助于治疗 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1 antitrypsin disease, AATD）的基因疗法新技术，可以有效释放正常功能的 AAT 蛋白；此外也清楚的描绘了 α1-抗胰蛋白酶的折叠结构，此研究刊登于 Proceedings of the National Academy of Sciences。
何谓 α1-抗胰蛋白酶缺乏症
α1-抗胰蛋白酶缺乏症为白种人的罕见基因疾病之一，常导致儿童和成人的肝病与成人的肺病。
AAT 蛋白主要由肝脏细胞合成并分泌，其功能是抑制可破坏正常结缔组织的各种酶。当蛋白质折叠不当，则无法被有效分泌并累积在肝细胞内部的小球中，触发持续性肝细胞损伤，进而导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。
让肌肉细胞也能有效率生成 AAT
基因疗法先驱 Terence R. Flotte 先前已透过腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）作为基因疗法载体，植入健康的 AAT 基因后再将其注射至人体肌肉中，让患者肌肉可“持续释放”缺乏的蛋白质 AAT。
然而，并非所有体内细胞皆能制造各种身体缩需的蛋白质，以 AAT 为例，需由肝脏细胞生成。如何让普通肌肉细胞顺利生成 AAT 时，并确保该产物能顺利抵达肝脏细胞是研究团队的一大挑战。
本研究的作者之一 Daniel N. Hebert 教授在了解肌肉细胞生成 AAV 的困难后，协助开发一种新技术，透过一种化学物质（suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA）有效提升肌肉细胞 50% 的 AAT 分泌量。
值得一提的是，此方法并非适用于所有蛋白缺陷疾病，其关键在于蛋白质如何折叠呈特定形状。不过研究团队希望能借此延伸至其他遗传性疾病，提升基因疗法的价值与疗效。
延伸阅读：α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 治疗新希望！Takeda 第二期临床试验结果表现突出参考资料：
1. https://www.umass.edu/news/article/how-turn-muscle-protein-factory-advanced-gene-therapy
2. https://doi.org/10.1073/pnas.2206103119
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