法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）于 1 月 23 日公布其 2024 年首项收购案，将以每股 30.0 美元的现金收购美国临床生技公司 Inhibrx 的所有流通股，股权价值约为 17 亿美元。交易案涉及的各项付款总额可能达到 22 亿美元，交易预计于 2024 年第 2 季度完成。透过购入 Inhibrx，赛诺菲将获得该公司的主要产品 INBRX-101。这款重组蛋白（Recombinant Protein）药物正处于临床 2 期，用于治疗 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency，AATD），预计将有助赛诺菲强化其罕见疾病产品线。
赛诺菲一周双响，签订两项大型新药研发合作案（基因线上国际版）AATD 白种人较多见，主要危害肺部及肝脏
AATD 是一种目前无法根治的罕见遗传疾病，主要影响病人的肺部和肝脏。此病在欧洲血统的白种人中较为多见（约每 1,500 至 3,500 人中就有 1 人患病），而亚洲血统的人则较不常见，台湾目前也未有官方统计数据。
顾名思义，AATD 就是病人血液中 α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 Antitrypsin，AAT）含量过低。AAT 本身是一种由肝脏制造的蛋白酶抑制素（Protease inhibitor），其生成由位于第 14 号染色体（14q32.13）的 SERPINA1 基因所控制，当这个基因发生突变，AAT 的结构就会出现异常并滞留在肝脏，无法有效进入血液内发挥其功能。首当其冲的往往是肺部，当肺泡内的中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil elastase）未有得到充分抑制，就会令肺泡遭到破坏，继而引发呼吸短促（尤其是运动后）、气喘、久咳有痰等呼吸道症状，重症者也可能发生肺部感染、慢性支气管炎和肺气肿（后两者统称为“慢性阻塞性肺病”）。如果病人本身有吸菸习惯，上述症状可能会更快出现。
肝脏是另一个易受 AATD 危害的器官，约有 15% 的成年患者会因结构异常的 AAT（Z-AAT）堆积在肝脏导致肝细胞损伤，继而引发肝病（简称 AATD-LD），症状包括皮肤搔痒、黄疸和腹水。个别重症患者更可能会出现肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭，最终需要接受肝脏移植来挽回性命。
赛诺菲藉并购取得 AATD 药物，交易后 Inhibrx 架构将重组
酵素补充治疗（Augmentation therapy）是目前其中一种 AATD 的主要疗法，透过每周由静脉注射自人体血浆提取的 AAT 以弥补其在血液中的缺乏。而此次交易的核心产品 INBRX-101 也是属于这个类型。INBRX-101 是由 Inhibrx 开发的人类重组 AAT 蛋白，其优势在于有望能以较低的给药频率达致同样的疗效，改善病人生活品质。该药物已完成 1 期临床试验，在安全性和药物动力学方面均有正面表现，现时已推进至临床 2 期。赛诺菲执行副总裁兼研发部门主管 Houman Ashrafian 博士对 INBRX-101 前景表示乐观，指出新药可以强化该公司的罕见疾病产品组合，从而满足未得到充分服务的 AATD 病人的需求。
根据收购协议条款，赛诺菲将以每股 30.0 美元的现金收购 Inhibrx 的所有流通股，股权价值约为 17 亿美元，并为这家美国生技公司清偿未偿还的债务。协议亦涉及把 Inhibrx 旗下除 INBRX-101 以外的所有资产（包括其免疫肿瘤学产品线）分拆出来，成立一家新的上市公司。新公司将继续沿用 Inhibrx 的名字，由 Inhibrx 现任执行长及经营团队负责营运，而赛诺菲将为新公司提供 2 亿美元资金，并持有其 8% 的股权。
此外，Inhibrx 股东将可按其持股量，对应每股获得 0.25 股新公司的股票。日后如果产品可达成特定监管里程碑，他们可以额外获得每股价值相当于 5 美元的“期待价值权（Contingent Value Right，CVR，意指 Inhibrx 股东可借此得到额外的股票或现金）”。交易案已获得赛诺菲和 Inhibrx 董事会一致批准，上述各项付款总额将上看 22 亿美元，预计将于 2024 年第 2 季度完成。
罕病市场潜力庞大，制药大厂各施各法
赛诺菲收购 Inhibrx 不仅标志着其 2024 年的首项重大收购，也是这家法国制药巨头探索广阔的 AATD 治疗市场的重要一步。有分析指，全球目前有至少 44 款治疗 AATD 的药物正在开发中，参与其中的药企不乏国际顶尖大厂，当中包括武田（Takeda）以及诺和诺德（Novo Nordisk）。
与赛诺菲主攻酵素补充治疗的策略不同，这两家公司的研发重心都放在治疗 AATD 的 RNA 干扰（RNA interference，RNAi）疗法。两种治疗的不同之处在于前者旨在填补 AAT 蛋白的缺失，适用于肺部受影响的病人，但对于发病成因在于异常 AAT 蛋白积聚的肝病患者则没有功效。后者则旨在减少异常 AAT 蛋白产生和堆积，避免肝脏受其影响而发炎受损。科学界相信 RNAi 疗法可以遏止肝病（AATD-LD）恶化，给予病人肝脏再生和修复的空间。有鉴于目前尚未有任何治疗 AATD-LD 的药物获得核准，所以有不少药厂希望在这个领域寻求突破，争取市场领先地位。
以武田为例，该公司自 2020 年 10 月起与 Arrowhead Pharmaceuticals 合作开发针对 AATD-LD 的 RNAi 疗法。他们共同开发的 siRNA 药物名为 Fazirsiran，于 2021 年 7 月获美国 FDA 授予突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）。该药物已完成临床 2 期 SEQUOIA 试验并取得正面结果，3 期试验已于 2023 年 3 月开始。诺和诺德于 2021 年 11 月以 33 亿美元收购美国生技公司 Dicerna Pharmaceuticals，将其 RNAi 技术平台收归旗下。目前该公司拥有一款名为 Belcesiran 的皮下注射 RNAi 药物，已获得 FDA 认可其孤儿药资格，目前正处于临床 2 期。
延伸阅读：RNAi 药物改善罕病型肝病 AATD-LD，Takeda 试验再传捷报！参考资料：
1. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-01-23-06-30-00-2813696
2. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21175-alpha-1-antitrypsin-deficiency
3. https://medlineplus.gov/genetics/condition/alpha-1-antitrypsin-deficiency
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188
5. https://inhibrx.investorroom.com/2024-01-23-Inhibrx-Announces-Sale-of-INBRX-101-to-Sanofi-for-an-aggregate-value-of-up-to-2-2B
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1089326118300618?via%3Dihub
7. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/takeda-and-arrowhead-collaborate-to-co-develop-and-co-commercialize-aro-aat-foralpha-1-antitrypsin-associated-liver-disease/
8. https://www.globaldata.com/store/report/alpha-1-antitrypsin-deficiency-a1ad-drugs-in-development-analysis/
9. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-from-sequoia-phase-2-study-of-fazirsiran-in-patients-with-alpha-1-antitrypsin-deficiency-associated-liver-disease/
10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05677971
11. https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=87435
12. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04764448
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