高剂量腺病毒载体安全疑虑? 吹皱基因治疗一池春水

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去年, AveXis 公司借由 AVXS-101 治疗第 1 型脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)的第一期临床试验,AVXS-101 包含血清第  9  型腺病毒(adeno-associated virus serotype 9 vector,AAV9)载体和运动神经元存活基因(survival of motor neuron,SMN)。该临床试验结果指出,所有接受一次性静脉注射  AVXS-101  的婴儿都活着,且在  20  个月龄时没有不良反应。

1 月 30 日(美国时间),James M. Wilson 博士所率领的研究团队指出,他们透过高剂量 AAV9 和 SMN 基因进行猕猴和猪的 SMA 基因治疗,这二种动物却分别产生肝毒性和运动神经元毒性,进而影响牠们的生命,该研究刊登于《人类基因治疗》(Human Gene Therapy)期刊。

该研究团队指出,三只幼年猕猴(14 个月龄)和 3 只小猪(7 – 30日龄)以静脉内注射近似于  SMN  临床试验所采用的剂量(2×1014 基因体拷贝数/kg)的 AAVhu68(AAV9 变异)载体和人类 SMN 转殖基因后,幼年猕猴呈现严重的肝毒性,小猪呈现严重的神经毒性。三只幼年猕猴的转胺酶(transaminase)都显著升高。当转胺酶恢复正常时,二只幼年猕猴没有临床后遗症,另外一只却发生急性肝衰竭和休克,并且在载体注射后 4 天接受安乐死。然而,幼年猕猴没有感觉神经元异常症状。虽然小猪无呈现肝毒性,但三只小猪在载体注射后 14 天内,都呈现出本体感觉缺失(proprioceptive deficits)和影响步行能力的运动失调(ataxia,又称小脑萎缩症)以及必须安乐死的症状。

Spark Therapeutics 肝脏基因转移部负责人 Federico Mingozzi 博士指出,血清型或制备载体的方法不同所造成,而出现杂质或物种特定毒性,可能是该研究与 AVXS-101 第一期临床试验的安全性结果呈现不同的主要原因。去年由 Spark Therapeutics 和 Pfizer 药厂共同进行 SPK-9001 的第 1/2 期临床试验,是用 AAV 载体和凝血因子 IX 基因进行血友病治疗,11 名患者没有没有发现严重不良事件。

美国基因治疗股价开盘大跌

Wilson 博士原本为 Solid Biosciences 的基因治疗项目负责人,但在发表该研究前,就已经先离职。该研究刊登之后,美国 FDA 已经对该公司的主要产品 SGT-001 进行了部分临床控管,因为 SGT-001 为高剂量 AAV 基因疗法,这使得该公司股价开盘时大跌 5.06%。同时,AveXis、Biogen、Sarepta Therapeutics、Audentes Therapeutics 基因等其余基因治疗公司也受到波及,分别跌了 1-4 %。

研究人员如何应对? 莫急莫慌莫害怕

《人类基因治疗》期刊编辑 Terence R. Flotte 博士和《人类基因治疗方法》期刊编辑 Hildegard Büning 博士指出,基因治疗领域的专业人员不该忽视并且对研究结果过度害怕,而应以“平衡和负责的态度”对其进行解释和回应。他们也呼吁,不管是在学术界、产业界以及政府部门所有使用病毒载体的实验室,应该完全保持透明性,并且鼓励研究人员不要停止 AAV9 或其他 AVV 相关的基因治疗,而且应该尽可能收集更多使用高剂量 AVV 患者的安全性和生物标记。

Flotte 和 Büning 也提到,若研究人员因为过度害怕,突然停止全身 AAV9 研究或临床试验,可能就会剥夺患者和其家属真正的救命疗法,因此建议研究人员使用不同的剂量、载体制剂、时间点和转殖基因的实验条件,并仔细控管这些条件,进行更严谨的安全性研究,以充分确定这些毒性结果的重现性和参数。

延伸阅读:CRISPR/Cas9 技术 肌肉萎缩治疗新篇章

参考资料:
1. James M. Wilson, et al. Human Gene Therapy. January 29, 2018, ahead of print. https://doi.org/10.1089/hum.2018.015
2. https://www.genengnews.com/gen-exclusives/high-dose-aav-vector-experiments-prove-extremely-toxic-in-animal-studies/77901047
3. https://www.marketwatch.com/story/gene-therapy-stocks-slammed-after-scientist-reveals-safety-concerns-2018-01-30

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