2021 年 6 月，百健（Biogen）旗下的阿兹海默症新药 Aduhelm 获得美国食品和药物管理局（FDA）加速核准（Accelerated approval），继而触发连串争议。事隔一年多后，美国众议院上周发表了一份调查报告，直指 FDA 审核该药物的过程“有异寻常（atypical）”。
报告对 FDA 的指控包括文件处理过程涉嫌违规、没有充分代表监管机构内部的不同意见、在极短的时间内转向加速审查、以及在缺乏更广泛族群的临床证据的状况下草率对 Aduhelm 授予核准。报告又抨击百健明知道 Aduhelm 尚未经过广泛试验就贸然接受核准，并打算斥钜资推广新药。此外，报告指 Aduhelm 的定价亦明显过高，恐对患者和联邦医疗保险（Medicare）体系带来沉重负担。
阿兹海默症论文涉嫌造假，恐浪费巨额研究经费！（基因线上国际版）文件处理过程中的违规行为
上述调查由美国众议院能源和商业委员会（House Committee on Energy and Commerce）以及监管及政府改革委员会（House Committee on Oversight and Reform）发起，为期长达 18 个月。这份国会调查报告强调的其中一个主要关注点，是 FDA 在 Aduhelm 的整个审核过程中与百健的互动。从 2019 年 7 月开始，FDA 和百健至少进行了 115 次报告形容为“实质性”的会议、电话对话和电子邮件交流，而 FDA 的内部审查委员会也认为这个数字高得非比寻常。报告批评 FDA 违反了本身既定的指引，没有把与百健之间的互动适当地记录和存盘。
FDA 方面辩称要与百健多番接触是由于阿兹海默症性质复杂、存在大量未获满足的医疗需求、以及对公共医疗体系影响深远。然而，调查发现除了已排程的电子邮件中的对话之外，另外有至少 66 次电话或实质性的电子邮件交流没有正式记录，而且不是每一个双方之间的会议都有按照规定完整记录。更甚的是，连 FDA 的内部审查都无法确定双方沟通的实际次数和性质，也就是说在整个药物审核过程中，FDA 与百健之间互动的次数可能远比 FDA 报告的更多。
国会报告又指 FDA 不仅未有严格依循既定的文件处理程序，而且碍于各部门之间的差异，导致监管机构向百健提供的建议并没有得到 FDA 内部一致认可。虽然其统计团队对 Aduhelm 的疗效有保留，负责审核 Aduhelm 的官员并未有充分注意到这些异议。另一方面，在 2020 年 10 月，FDA 工作人员要求百健将由 FDA 起草的一段文字纳入备忘录。FDA 的内部审查发现，其新药办公室（Office of New Drugs）属下的神经科学部门（Office of Neuroscience）并没有对以这种方式指导百健一事取得内部共识。审查文件指出，上述行动在这种情况下并不合适。
迅速改变 Aduhelm 核准方式和适用族群
国会调查中提到的另一个争论点是 FDA 对于 Aduhelm 的核准方式和适用族群非常迅速地作出决定，包括从传统审查改为加速审查，以及知道即使百健只对有限的族群进行了临床试验，还是决定批准 Aduhelm 用于所有阿兹海默症患者。
FDA 起初根据百健在 2020 年 7 月 7 日提交的生物制剂许可申请（Biologics License Application），对 Aduhelm 进行了九个多月的传统审核。然而到了 2021 年 4 月，FDA 的立场在三周内急遽改变。4 月 7 日，FDA 属下一个专家委员会的会议对传统审查途径给予负面的回馈意见，一致认为尚未有足够的证据证明 Aduhelm 具有充分疗效，所以应该先进行另一项临床试验。可是三周之后，4 月 28 日，FDA 就通知百健将考虑改用加速审查途径处理 Aduhelm 的审核。
随着审查途径迅速转变，百健可以改用替代性指标（Surrogate endpoint）来证明 Aduhelm 的疗效，而不需像传统审查那样必须使用主要疗效指标（Primary endpoint）。由于 Aduhelm 本身是针对 β-类淀粉蛋白（beta-amyloid）的单株抗体药物，于是百健选择以减少大脑中 β-类淀粉蛋白斑块的含量作为支持加速核准决定的替代性指标。可是根据由 FDA 本身于 2018 年草拟的《早期阿兹海默症：治疗药物开发产业指南》（Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment），以 β-淀粉样蛋白作为生物标记物（Biomarker）以及测量蛋白斑块堆积的治疗方法并没有足够证据以证明或预测其临床效益。
紧接着转向加速审查途径的决定，FDA 也批准了 Aduhelm 应用于“广泛标签适应症”（broad label indication），意思是涵盖阿兹海默症的各个阶段，甚至包括百健在临床试验中未有充分研究的疾病阶段，适用族群比该公司预期的还要多。事实上 Biogen 也对 FDA 的决定略有保留，又对药物上市后可能出现的不良结果感到忧虑。毕竟该公司在临床试验阶段只针对轻微或早期阿兹海默症（只有轻度认知障碍或脑退化）的患者进行研究。
尽管如此，Biogen 还是坦然接受了这个核准，没有对 FDA 的决定提出质疑，也没有从一开始就处理该药物的潜在问题，反而是精心设计一系列沟通策略以应对后续的争议。此外，由于缺乏针对阿兹海默症所有阶段的患者的用药安全数据，FDA 贸然授予“广泛标签适应症”核准，可能会令无数阿兹海默症患者身陷险境。
百健徒具雄心壮志，反令公司卷入争议风眼
美国国会的调查一方面炮轰 FDA 在整个 Aduhelm 的审查过程连番犯错，另一方面也批评百健立心要把 Aduhelm 打造成重磅畅销药，“使其成为有史以来最重大的药品上市交易之一”（establish Aduhelm as one of the top pharmaceutical launches of all time）。报告指责百健对 Aduhelm 的定价高得不合理（an unjustifiably high price），罔顾此举或会对患者和联邦医疗保险（Medicare）体系带来沉重负担。
目前美国约有 600 多万人患有阿兹海默症，预计到了 2060 年，患者数目将上升至约 1400 万。百健开发 Aduhelm 既是为数以百万计的阿兹海默症患者提供全新治疗选项，也视此药为一个前所未有的重大商机，有望为公司每年带来高达 180 亿美元的收入。百健甚至在还未确定Aduhelm 能够显示出临床效益的情况下，就将其价格定为每年 56,000 美元。
然而，报告指出百健清楚知道 Aduhelm 的高昂价格会对患者和联邦医疗保险体系构成重大冲击。根据百健在 2020 年 11 月的一份报告，若果 Aduhelm 获纳入给付范围，每年的花费或高达 120 亿美元，占联邦医疗保险年度预算的三分之一。不仅如此，该公司又估计，个别受保患者需要自费支付高达其收入 20% 的金额才能获得这种药物。
调查报告又提到，Aduhelm 的开发成本与百健在该药物上市最初几年的预计行销成本呈现强烈对比。根据该报告，百健预计在 2020 年至 2024 年期间为 Aduhelm 的销售和行销花费高达 33 亿美元，是 Aduhelm 由 2007 年至 2021 年 6 月的开发成本的两倍有多。该公司预计在销售人员上花费高达 5 亿美元，藉以推动医生为阿兹海默症患者处方这种新药。
这份国会调查报告一方面狠批 FDA 对 Aduhelm 的审查过程“充斥着违规行为”（rife with irregularities），另一方面亦呼吁 FDA 和制药业进行改革，以确保公共安全并维护公众对监管机构的信任。报告建议 FDA 应确保与药厂或赞助商之间的所有交流都有适当的记录和备忘，并建立一个制作简报文件的程序，同时也敦促 FDA 更新关于开发和审查阿兹海默症新药的指南。再者，该报告又对百健和其他同类型制药公司提出了一些建议，包括需要清楚地将安全和疗效问题传达给 FDA，以及在为药品定价时应当考虑专家的评估以及患者的负担能力。
Aduhelm 争议的后续发展
Aduhelm 自 2021 年 6 月获核准上市以来，接连引发争议。包括克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）和退伍军人事务部（Department of Veterans Affairs）在内的主要医疗系统以疗效不确定以及有触发脑部肿胀和出血的风险为理由，拒绝向阿兹海默症患者提供 Aduhelm。去年 4 月，美国联邦医疗保险与补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）针对该药物的使用族群限制颁布最终裁决，仅许可给付临床试验中的受试患者。而百健后来亦宣布将 Aduhelm 的每年售价大幅下调至 28,800 美元，可是由于价格仍然偏高，令该药物始终无法在市场上普及。
针对连串争议，FDA 曾经表明百健必须对 Aduhelm 进行新的对照临床试验以证明其疗效，否则不排除会撤销其核准资格。目前百健正在对 Aduhelm 进行一系列长期确认性试验（confirmatory trials）以证明该药物确实能达到临床上的效益，预计在 2026 年取得结果。
除了饱受争议的 Aduhelm 之外，百健还有一款名为 Lecanemab 的同类型单株抗体新药在去年已获得 FDA 批准优先审核（Priority review）资格。FDA 将在 1 月 6 日或之前公布裁决，决定是否对该药物授予核准。而在这个备受瞩目的裁决公布之前，百健内部有重大人事异动。该公司在 1 月 5 日宣布会将旗下的研发部门分拆为两个单位，任命临时研发主管 Priya Singhal 为执行副总裁，负责部门分拆后的研发工作。Singhal 还将担任临时研究主管，直到公司为该部门找到新任主管为止。至于上述架构异动会为百健及其阿兹海默症新药的研发工作带来何等影响，则仍然有待观望。
延伸阅读：Eisai 与 Biogen 联手开发阿兹海默症新药，FDA 将于明年一月公布裁决参考资料：
1. https://energycommerce.house.gov/sites/democrats.energycommerce.house.gov/files/documents/Final%20Aduhelm%20Report_12.29.22.pdf
2. https://www.nytimes.com/2022/12/29/health/alzheimers-drug-aduhelm-biogen.html
3. https://www.nytimes.com/2021/07/19/health/alzheimers-drug-aduhelm-fda.html
4. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Alzheimer%E2%80%99s-Disease—Developing-Drugs-for-Treatment-Guidance-for-Industy.pdf
5. https://www.bmj.com/content/380/bmj.p6.full
6. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/biogen-splits-rd-division-ahead-key-decision-alzheimers-drug-2023-01-05/
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