隨著生物衰老，DNA 轉錄（transcription）和 RNA 剪接（splicing）等細胞過程會逐漸受損，體內平衡（homeostasis）在衰老過程中也會受到損害。近日於《Nature》發表的研究顯示，衰老似乎以同樣的方式與過程，影響著五種截然不同的生物細胞：人類、果蠅、大鼠、小鼠和線蟲（nematodes）。
然而，導致轉錄保真度（transcriptional fidelity）喪失的分子機制及其防止方法迄今尚不清楚。在這項研究中，德國科隆大學（University of Cologne）的科學家描述並分析了這五種不同生物的轉錄過程中，與衰老相關的全基因組變化。這一發現可能有助於揭示生物衰老的成因，並為逆轉衰老提供建議。
BioFuture NYC 2022：善用尖端科技，迎接高齡世代（基因線上國際版）Pol II 伸長速度隨著年齡的增長而增加
隨著動物年齡增長，細胞內的各種分子過程變得不那麼可靠，如基因突變更加頻繁，染色體末端斷裂、變短。RNA 聚合酶 Ⅱ（RNA polymerase II，Pol Ⅱ）的遺傳變異，降低了線蟲和果蠅衰老的速度，延長了牠們的壽命。同樣，通過過度表達組織蛋白（histone）成分來降低 Pol Ⅱ 的速度，以對抗與年齡相關的核小體（nucleosome）定位變化，還可以延長果蠅的壽命和人類細胞的分裂潛能。此研究透過高通量轉錄組分析來研究轉錄動力學如何受衰老影響，這些變化如何影響 mRNA 生物合成，並闡明這些變化在機體水平上與年齡相關的功能喪失中的作用。研究結果則揭示了動物衰老和延長壽命干預的基本分子機制，並指出了可能的預防措施。
限制飲食和抑制胰島素可逆轉大部分與衰老有關的變化
論文共同通訊作者、德國科隆大學的計算生物學家 Andreas Beyer 博士指出，有許多研究探索衰老對基因表達的影響，但很少探討衰老如何影響轉錄，即遺傳訊息從藍圖 DNA 鏈複製到 RNA 分子的過程。為了找到答案，研究團隊分析了五種生物在不同成年年齡的全基因組轉錄變化。研究人員測量了衰老如何改變驅動轉錄的 Pol Ⅱ 在複製 RNA 時沿著 DNA 鏈移動的速度。結果發現，平均而言， Pol Ⅱ 的速度隨著年齡增長變得更快，但在所有五組中都不那麼精確，更容易出錯，而且讀數和參考基因組之間許多並不匹配。
先前的研究表明，限制飲食和抑制胰島素訊號傳導（IGF signalling）可以延緩許多動物的衰老，延長其壽命，因此研究人員隨後調查了這些措施是否對 Pol Ⅱ 的速度有影響。而這兩項延長壽命的干預措施，都逆轉了大部分與衰老相關的變化。他們發現，在攜帶胰島素訊號基因突變的線蟲、小鼠和果蠅中，Pol Ⅱ 的移動速度較慢。在低熱量飲食的小鼠體內，這種酶的傳播速度也較慢。
但最終的問題是，Pol Ⅱ 速度的變化是否會影響壽命。為此，Beyer 博士的團隊追踪了攜帶突變的果蠅和線蟲的存活情況。研究發現，這些動物的壽命比不攜帶突變的同類長 10%~20%。當研究人員使用基因編輯逆轉線蟲的突變時，其壽命縮短了，顯示兩者具有因果關係。
此研究確認 Pol Ⅱ 伸長速度為分子和生理特徵提供重要貢獻，其影響超越了衰老。轉錄延伸的錯誤調節會降低細胞和有機體的適應性，因此可能導致疾病表型。總而言之，這項研究所提供的數據揭示了導致衰老的分子機制，並可作為評估衰老和疾病期間細胞機制保真度的一種手段。
延伸閱讀：逆齡回春不是夢？哈佛研究證明小鼠衰老是可逆的參考資料：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-05922-y
2. https://portal.uni-koeln.de/en/universitaet/aktuell/press-releases/single-news/genes-are-read-faster-and-more-sloppily-in-old-age
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