阿茲海默症認知退化能改善！ Eisai 旗下 Lecanemab 於 CTAD 發表三期試驗結果

Eisai Co., Ltd. 於 11 月 29 日宣布旗下 lecanemab 的大型全球 3 期驗證性 Clarity AD 臨床試驗結果，lecanemab 是一種高專一性的抗體藥物，對短原纖維狀結構的類澱粉蛋白（protofibril Aβ）有高親和力，在細胞與動物試驗中發現有優良的神經保護性、Aβ結合力與Aβ清除能力，用於治療由阿茲海默症 (Alzheimer’s Disease, AD) 以及輕度阿茲海默症（mild Alzheimer’s Disease, mAD，亦或稱為早期阿茲海默症，early AD）所引起的輕度認知障礙 (mild cognitive impairment, MCI) ，此次的試驗確認大腦澱粉樣蛋白沈積結果，將發表於舊金山市所舉行的 2022 年阿茲海默症臨床試驗 (2022 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease , CTAD) 會議上。

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阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）會影響病人生活品質

AD 是一種進行性神經系統疾病，該疾病會導致記憶，思考和行為問題，嚴重影響罹患這種疾病的人及其親人。隨著全球年齡老化人口的增加，AD 已成為社會和醫療保健系統的一個關鍵問題。目前對於早期 AD 的治療目標是對認知功能、日常生活活動和精神症狀產生持續影響，通過減緩疾病進展而維持病人更長時間的獨立性，並改善或維持其生活品質。

CLARITY AD 試驗分析

Clarity AD 是一項全球驗證性 3 期安慰劑對照、雙盲設計、隨機分派試驗，共於北美、歐洲和亞洲的 235 個地點納入 1,795 名早期 AD 病人（lecanemab 組：898 人，安慰劑組：897 人）進行試驗。病人按 1:1 隨機分配接受安慰劑或 lecanemab 10 mg/kg 靜脈注射，每兩週一次。同時，這些病人亦根據以下條件如 AD 或輕度 AD 所導致的 MCI、試驗前是否使用核准的 AD 症狀藥物（例如 acetylcholinesterase inhibitors、 memantine 或兩者）、ApoE4 突變型態和地理區域進行次族群分層。由於 Clarity AD 試驗中的多元化招募策略，美國受試者中分別有 4.5% 和 22.5% 為黑人及西班牙裔。

試驗的主要評估指標為 18 個月之臨床失智評估量表（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, CDR-SB）。次要評估指標為 18 個月以 Centiloids 進行澱粉樣蛋白正子斷層造影 (Positron Emission Tomography, PET) 、AD 評估量表 – 認知分量表 14 (AD Assessment Scale – Cognitive Subscale 14, ADAS-Cog14)、AD 綜合評分 (AD Composite Score, ADCOMS3) 和 AD 合作研究 – 輕度認知障礙日常生活量表活動 (AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment, ADCS MCI-ADL4)。

試驗結果顯示，從基線至 18 個月 CDR-SB 的平均變化對於 lecanemab 組和安慰劑組分別為 1.21 和 1.66。Lecanemab 治療在 18 個月時減低 -0.45 全球認知和功能量表指數（95% 信賴區間 (CI)：-0.67，-0.23；P=0.00005），這意味著下降速度放緩 27%，達到統計上顯著差異。最早從六個月開始（差異：-0.17 [95% CI：-0.29，-0.05]；P<0.01），並且之後每 3 個月隨著時間的推移而增加的絕對差異，相較於安慰劑，lecanemab 治療都顯示 CDR-SB 具達到統計上顯著差異（所有 p 值均小於 0.01）。（如圖一所示）

此外，所有的次要評估指標相較於安慰劑組，皆達到統計上顯著差異（p < 0.001)。在澱粉樣蛋白 PET 次分析中，lecanemab 治療顯示，從 3 個月開始的所有時間點，澱粉樣蛋白斑塊負荷均顯著降低，達統計上差異。 Lecanemab 組和安慰劑組在 18 個月時 Centiloids 的平均變化分別為 -55.5 和 3.6（平均差：-59.1 [95%CI：-62.6，-55.6]；P<0.00001）; Lecanemab 亦於 18 個月時將 ADAS-Cog14 的認知功能減緩 26%（平均差：-1.44 [95%CI：-2.27，-0.61]；P=0.00065）。在 ADCOMS 評估中，lecanemab 組在 18 個月時減緩疾病進展 24%（平均差：-0.050 [95% CI：-0.074，-0.027；P=0.00002]）。在 18 個月時，Lecanemab 亦使 ADCS MCI-ADL 的日常生活活動指數減慢約 37%（平均差：2.016 [95%CI：1.208，2.823]；P<0.00001）。次族群分層中所有評估指標也顯示與上述結果類似。

在安全性評估上，lecanemab 組最常見的不良事件 (>10%) 為輸液反應（lecanemab：26.4%；安慰劑：7.4%）、ARIA-H（合併腦微出血、腦大量出血和表層鐵質沉積；lecanemab 組：17.3%；安慰劑組：9.0%）、ARIA-E（水腫/積液；lecanemab 組：12.6%；安慰劑：1.7%）、頭痛（lecanemab 組：11.1%；安慰劑：8.1%）和跌倒（lecanemab 組：10.4%；安慰劑：9.6%）。輸注反應主要是輕度至中度（1-2 級：96%），並且常發生在第一次給藥時 (75%)。

在試驗期間，lecanemab 組和安慰劑組分別有 0.7% 和 0.8% 的受試者死亡，沒有死亡案例與 lecanemab 相關或與澱粉樣蛋白相關成像異常 (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 相關。Lecanemab 組中約 14.0% 以及安慰劑組約 11.3% 的受試者通報過嚴重不良事件。整體來說， lecanemab 組和安慰劑組分別有 88.9% 和 81.9% 的受試者於治療中發生過不良事件。此外，在 lecanemab 組和安慰劑組中，分別約 6.9% 和 2.9% 的受試者發生因不良事件出現而導致停藥的比例。

綜上所述，相較於安慰劑組，lecanemab 組證明對於認知和功能以及次族群分層（種族、民族、合併症）的結果達一致性統計上差異。透過全球 CDR 評估（風險比：0.69）。Lecanemab 治療將轉化至下一階段疾病的風險（輕度到中度，甚至重度 AD）降低約 31%。根據所觀察 CDR-SB 數據進行外推分析至 30 個月可見，lecanemab 組需要 25.5 個月才能與安慰劑組在 18 個月時所達到的疾病狀況相同，這意味著治療組可減緩疾病進展約 7.5 個月。

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參考資料：

https://www.prnewswire .com/news-releases/eisai-presents-full-results-of-lecanemab-phase-3-confirmatory-clarity-ad-study-for-early-alzheimers-disease-at-clinical-trials-on-alzheimers-disease-ctad-conference-301689627.html

https://www.eisai.com/news/2022/news202285.html

https://www.cdc.gov/aging/aginginfo/alzheimers.htm#:~:text=Alzheimer’s%20disease%20is%20the%20most,thought%2C%20memory%2C%20and%20language