神经元（neuron）是人体中传递讯息的细胞单位，可以想见，在主责认知和意识的大脑中，也布满高度分工的神经元。然而，当神经细胞功能异常，便会直接危害到记忆与认知等抽象思考能力，相关疾病中又以高龄好发的阿兹海默症（Alzheimer’s disease）最为常见。
已知阿兹海默症的病发与 ApoE4（Apolipoprotein E）基因有关。 ApoE4 会诱导 tau 蛋白在脑中不正常堆积，造成神经元纠结以及功能受阻，进而导致该疾病发生。不过这也不意味着，这些患者脑中的神经元都全部受损，相反的，神经退化似乎存在一套筛选机制，使得某些神经元特别容易产生病变，有些则不。
由加州大学旧金山分校 Gladstone Institutes 发表于《Nature Neuroscience》一项研究，揭开阿兹海默症选择性神经退化，与 ApoE4 以及免疫系统 MHC-I 共同调控吞噬神经元的机制有关。
神经元 ApoE4 基因表现程度差异大
为了了解神经细胞的基因表现情形，该研究团队使用单细胞核 RNA 定序方法（single-nucleus RNA sequencing），分别分析小鼠、人类的健康与阿兹海默症脑部组织。他们再度证实 ApoE4 是造成神经病变的驱动物质，并且不论在人体或小鼠脑部组织都发现，神经细胞中 ApoE4 基因表现程度差异很大。即使是相同亚型的神经元，不尽然都是造成阿兹海默症的诱导因子。
此外，实验结果进一步指出 ApoE4 和免疫反应调控的交互关系。
ApoE4 诱导 MHC-I 过度活跃，吞噬正常神经元
在 ApoE4 表现较高的细胞中，第一型主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex class I, MHC-I）反应也相对活跃。MHC-I 是免疫系统一环，它会将外来入侵的抗原呈现于细胞表面，提醒 T 细胞辨识并启动攻击反应。
而在大脑发育的过程中，MHC-I 则有着消除神经元之间多余突触（synapse）的功能，借此维持神经传导路径正常发展。此外，MHC-I 也会提醒免疫系统消灭老化、功能异常的神经元。
正常情况下，ApoE4 只会在一些受损的神经元上会表现 MHC-I 抗原呈现反应，进而使得免疫细胞吞噬受损神经元，避免其干扰神经传递通路正常运作。不过阿兹海默患者体内的这项机制却被过度活化，导致功能正常神经元也被免疫细胞一概消灭。
简单来说，大脑老化可能会增加某些神经元中 ApoE4 的数量，而过量的 ApoE4 开启了 MHC-1 的表现，再来标记特定些神经元，让免疫细胞来破坏它。同时，具有较低 ApoE4 表现的神经则未受到损害。
进一步了解 ApoE4 与 MHC-I 筛选吞噬神经元的关联机制，会如何影响 tau 蛋白沈淀，将有助应用于阿兹海默症与相关神经退化疾病的药物开发。
延伸阅读：阿兹海默症这一新药 2 期临床试验正面！显著减缓认知功能退化参考资料：
1. https://gladstone.org/news/why-do-some-neurons-degenerate-and-die-alzheimers-disease-not-others
2. Nature Neuroscience, 2021; https://www.nature.com/articles/s41593-021-00851-3
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