安进骨质疏松症药陷安全隐患，美 FDA 警告恐增低血钙风险

Prolia（Denosumab）是美国生技大厂安进（Amgen）旗下用于治疗骨质疏松症的王牌药物，每年全球销量成长率高达双位数。然而在畅销盛况背后，Prolia 竟存在安全隐患。早在 2022 年 11 月，FDA 就指出对于兼患有慢性肾衰竭（Chronic kidney disease）、需长期洗肾的病人而言，使用此药会增加引发低钙血症（Hypocalcemia）的风险。经过后续追踪调查后，FDA 更进一步在 1 月 19 日宣布对 Prolia 加上现有警告标示中最严厉的“黑框警示”（Boxed warning）。这意味着该药物的安全危机已经获临床研究证实，医生和病人在用药时必须加倍谨慎。

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近乎无病征却后果严重，骨质疏松威胁不容忽视

国际骨质疏松症基金会（International Osteoporosis Foundation）指出，骨质疏松症是全球最常见的骨骼疾病，在 50 岁以上的人口当中，大约每 3 个女性和每 5 个男性就有 1 人患病。而根据台湾卫生福利部的资料，50 岁以上民众骨质疏松的比例约为 8.1%。女性比例高于男性，约每 10 位就有 1 位患有骨质疏松。更有研究显示，台湾髋骨骨折（其中一种由骨质疏松触发的严重并发症）的发生率是亚洲第 1，全世界则排行第 9。长者一旦发生髋骨骨折，不仅会令病人饱受剧痛折磨，活动能力和生活品质大幅下滑，其 1 年内的死亡率甚至高于晚期癌症。

除了严重的并发症外，骨质疏松症的可怕之处也在于它可以近乎完全没有症状。病人的骨骼内的钙、磷等矿物质随时间推移无声无息地流失，直到因轻微碰撞或跌倒引致骨折而入院就医，才惊觉骨质密度已经下降至危险水平。随着人口高龄化现象日趋严重，加上不少民众因生活或饮食习惯不良而导致钙摄取量不足和骨质流失加剧，台湾和全球骨质疏松症的盛行率也逐年增加，造成重大的公共卫生危机。

Prolia 使用范围多元，全球销量持续水涨船高

要控制骨质疏松症的病情，除了透过定期骨质密度检查，搭配生活习惯的改善（例如适量运动、戒菸戒酒和均衡饮食等）来减缓骨质流失之外，近年来也有不少可以增加骨质生成或抑制骨质流失的药物推出，对症下药之余也避免并发症发生。由安进研发的单株抗体药物 Denosumab 就是其中之一，其作用机制为调控蚀骨细胞（Osteoclast）的活性，从而抑制骨质流失。病人只需每 6 个月接受 1 次皮下注射，就能达致增强骨质密度与强度的效果。

Denosumab（以 Prolia 为名）在 2010 年 6 月获得美国 FDA 首项核准，用于治疗已经停经、且具有高度骨折风险的女性骨质疏松症患者。到了 2012 年 9 月，FDA 宣布进一步将应用范围扩大至男性病人。除了骨质疏松症之外，目前该药物亦获准用作治疗骨巨细胞瘤（Giant cell tumors of the bone，一种常见的良性骨肿瘤），以及因实体肿瘤骨转移、前列腺癌（男性）和乳癌（女性）治疗等因素导致的骨质流失问题（以 Xgeva 为名）。

自从 Prolia 为名推出市面以来，其全球销量持续水涨船高，每年成长率高达双位数。以 2023 年第 2 和第 3 季度为例，其销售额在安进各项产品中排行第 2，比前一年同期分别成长 11% 和 14%，在第 2 季度的销售额更是历来首次单季冲破 10 亿美元大关。另外值得一提的是，安进旗下 3 种治疗骨质流失的药物（Prolia、Xgeva 和另一款抗体药物 Evenity）的合计销售额超过该公司全球药品总销售额的 4 分之 1，充分反映这家美国制药巨头在骨科治疗领域极富竞争力。

监管机关揭发安全风险，Prolia 恐致低钙血症危及性命

然而在 Prolia 全球热销的荣景背后，原来潜藏重大安全隐患。早在 2022 年 11 月，FDA 就曾经对此发出警告。该机构指出，一项当时进行中的安全性研究的中期结果显示，使用 Prolia 会令本身同时需要长期洗肾的慢性肾衰竭病人有更高风险发生低钙血症。另一方面，FDA 的独立内部研究以及该机构接获的药物不良事件报告也反映类似的危机。FDA 当时强调会持续追踪调查，藉以确认 Prolia 是否会增加低钙血症风险。

顾名思义，低钙血症就是病人血液中的钙离子浓度过低，虽然可以透过调整饮食或注射钙质补充剂来逆转病情，但是严重的个案还是会出现肢体感觉异常、肌肉抽筋或痉挛等症状，更有可能引起低血压、癫痫发作、心律不正甚至心脏骤停，直接危及性命，需要紧急住院治疗。慢性肾衰竭病人本身就是低钙血症的高危族群，由于肾功能受损令体内的磷酸盐无法有效排出，造成血磷过高，继而妨碍钙的吸收及代谢，并触发血钙过低。

事实上，不仅是 FDA 提供的资讯，台湾和海外也有研究发现，在兼患慢性肾衰竭的骨质疏松症病人中，其中一部分在使用 Prolia 后会发生低血钙症。所以目前有不少医院在用药说明书中注明，对于肾功能不全、血钙水平较低的骨质疏松症病人，必须先处理好低血钙问题，才可以开始使用 Prolia。

FDA 加上最严厉警告标示，惟现有使用者不应擅自停药

事隔 1 年多后，FDA 在 1 月 19 日宣布完成调查，其结论是 Prolia 确实会令兼患慢性肾衰竭的骨质疏松症病人罹患低钙血症风险显著增加（尤其是需要长期洗肾者）。有鉴于此，FDA 决定修订 Prolia 的处方讯息，并要求制药公司在说明书的警告字句周围加上黑色方框。黑框警示是 FDA 现有药物安全警示中最严厉的，旨在凸显该药物存在经医学研究证实、且可能危及使用者性命的重大安全风险。

FDA 又建议医师在筛选适合使用 Prolia 治疗骨质疏松的病人时应当加倍审慎，并且要加强监测病人的肾功能和血钙水平，藉以减低风险。在病人层面而言，如果在用药后出现意识不清、肌肉痉挛或心律不整等低血钙症状，应当从速就医。再者，虽然 Prolia 存在安全风险，但是正在服用该药物的病人如欲改动治疗方案，应先征询医师专业意见，切忌擅自停药。

另外值得注意的是，Prolia 目前有被纳入台湾健保的给付范围（商品名为保骼丽）。病人只要骨质密度低于特定水平，而且脊椎或髋部曾发生指定次数的骨折，就符合用健保开药的资格。如前段所述，正在使用此药品的病人应持续留意自身骨质密度和肾功能状况，定期回诊追踪，如发现任何异常，应立即寻求医疗协助。

延伸阅读：抗男性骨折风险！Radius 获美国 FDA 批准骨质疏松症药物 TYMLOS

参考资料：
1. https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/prolia-denosumab-drug-safety-communication-fda-adds-boxed-warning-increased-risk-severe-hypocalcemia
2. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-investigating-risk-severe-hypocalcemia-patients-dialysis-receiving-osteoporosis-medicine-prolia
3. https://www.osteoporosis.foundation/health-professionals/about-osteoporosis/epidemiology
4. https://www.cna.com.tw/news/ahel/202310170119.aspx
5. https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4705&pid=17567
6. http://web.csh.org.tw/web/cshmagazine/?p=261
7. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/denosumab
8. https://www.drugs.com/history/prolia.html
9. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/08/amgen-reports-second-quarter-financial-results
10. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/10/amgen-reports-third-quarter-financial-results
11. https://www.airitilibrary.com/Common/Click_DOI?DOI=10.6168/FJCP.201901_27(1).0006