安進骨質疏鬆症藥陷安全隱患，美 FDA 警告恐增低血鈣風險

Prolia（Denosumab）是美國生技大廠安進（Amgen）旗下用於治療骨質疏鬆症的王牌藥物，每年全球銷量成長率高達雙位數。然而在暢銷盛況背後，Prolia 竟存在安全隱患。早在 2022 年 11 月，FDA 就指出對於兼患有慢性腎衰竭（Chronic kidney disease）、需長期洗腎的病人而言，使用此藥會增加引發低鈣血症（Hypocalcemia）的風險。經過後續追蹤調查後，FDA 更進一步在 1 月 19 日宣布對 Prolia 加上現有警告標示中最嚴厲的「黑框警示」（Boxed warning）。這意味著該藥物的安全危機已經獲臨床研究證實，醫生和病人在用藥時必須加倍謹慎。

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近乎無病徵卻後果嚴重，骨質疏鬆威脅不容忽視

國際骨質疏鬆症基金會（International Osteoporosis Foundation）指出，骨質疏鬆症是全球最常見的骨骼疾病，在 50 歲以上的人口當中，大約每 3 個女性和每 5 個男性就有 1 人患病。而根據台灣衛生福利部的資料，50 歲以上民眾骨質疏鬆的比例約為 8.1%。女性比例高於男性，約每 10 位就有 1 位患有骨質疏鬆。更有研究顯示，台灣髖骨骨折（其中一種由骨質疏鬆觸發的嚴重併發症）的發生率是亞洲第 1，全世界則排行第 9。長者一旦發生髖骨骨折，不僅會令病人飽受劇痛折磨，活動能力和生活品質大幅下滑，其 1 年內的死亡率甚至高於晚期癌症。

除了嚴重的併發症外，骨質疏鬆症的可怕之處也在於它可以近乎完全沒有症狀。病人的骨骼內的鈣、磷等礦物質隨時間推移無聲無息地流失，直到因輕微碰撞或跌倒引致骨折而入院就醫，才驚覺骨質密度已經下降至危險水平。隨著人口高齡化現象日趨嚴重，加上不少民眾因生活或飲食習慣不良而導致鈣攝取量不足和骨質流失加劇，台灣和全球骨質疏鬆症的盛行率也逐年增加，造成重大的公共衛生危機。

Prolia 使用範圍多元，全球銷量持續水漲船高

要控制骨質疏鬆症的病情，除了透過定期骨質密度檢查，搭配生活習慣的改善（例如適量運動、戒菸戒酒和均衡飲食等）來減緩骨質流失之外，近年來也有不少可以增加骨質生成或抑制骨質流失的藥物推出，對症下藥之餘也避免併發症發生。由安進研發的單株抗體藥物 Denosumab 就是其中之一，其作用機制為調控蝕骨細胞（Osteoclast）的活性，從而抑制骨質流失。病人只需每 6 個月接受 1 次皮下注射，就能達致增強骨質密度與強度的效果。

Denosumab（以 Prolia 為名）在 2010 年 6 月獲得美國 FDA 首項核准，用於治療已經停經、且具有高度骨折風險的女性骨質疏鬆症患者。到了 2012 年 9 月，FDA 宣布進一步將應用範圍擴大至男性病人。除了骨質疏鬆症之外，目前該藥物亦獲准用作治療骨巨細胞瘤（Giant cell tumors of the bone，一種常見的良性骨腫瘤），以及因實體腫瘤骨轉移、前列腺癌（男性）和乳癌（女性）治療等因素導致的骨質流失問題（以 Xgeva 為名）。

自從 Prolia 為名推出市面以來，其全球銷量持續水漲船高，每年成長率高達雙位數。以 2023 年第 2 和第 3 季度為例，其銷售額在安進各項產品中排行第 2，比前一年同期分別成長 11% 和 14%，在第 2 季度的銷售額更是歷來首次單季衝破 10 億美元大關。另外值得一提的是，安進旗下 3 種治療骨質流失的藥物（Prolia、Xgeva 和另一款抗體藥物 Evenity）的合計銷售額超過該公司全球藥品總銷售額的 4 分之 1，充分反映這家美國製藥巨頭在骨科治療領域極富競爭力。

監管機關揭發安全風險，Prolia 恐致低鈣血症危及性命

然而在 Prolia 全球熱銷的榮景背後，原來潛藏重大安全隱患。早在 2022 年 11 月，FDA 就曾經對此發出警告。該機構指出，一項當時進行中的安全性研究的中期結果顯示，使用 Prolia 會令本身同時需要長期洗腎的慢性腎衰竭病人有更高風險發生低鈣血症。另一方面，FDA 的獨立內部研究以及該機構接獲的藥物不良事件報告也反映類似的危機。FDA 當時強調會持續追蹤調查，藉以確認 Prolia 是否會增加低鈣血症風險。

顧名思義，低鈣血症就是病人血液中的鈣離子濃度過低，雖然可以透過調整飲食或注射鈣質補充劑來逆轉病情，但是嚴重的個案還是會出現肢體感覺異常、肌肉抽筋或痙攣等症狀，更有可能引起低血壓、癲癇發作、心律不正甚至心臟驟停，直接危及性命，需要緊急住院治療。慢性腎衰竭病人本身就是低鈣血症的高危族群，由於腎功能受損令體內的磷酸鹽無法有效排出，造成血磷過高，繼而妨礙鈣的吸收及代謝，並觸發血鈣過低。

事實上，不僅是 FDA 提供的資訊，台灣和海外也有研究發現，在兼患慢性腎衰竭的骨質疏鬆症病人中，其中一部分在使用 Prolia 後會發生低血鈣症。所以目前有不少醫院在用藥說明書中註明，對於腎功能不全、血鈣水平較低的骨質疏鬆症病人，必須先處理好低血鈣問題，才可以開始使用 Prolia。

FDA 加上最嚴厲警告標示，惟現有使用者不應擅自停藥

事隔 1 年多後，FDA 在 1 月 19 日宣布完成調查，其結論是 Prolia 確實會令兼患慢性腎衰竭的骨質疏鬆症病人罹患低鈣血症風險顯著增加（尤其是需要長期洗腎者）。有鑒於此，FDA 決定修訂 Prolia 的處方訊息，並要求製藥公司在說明書的警告字句周圍加上黑色方框。黑框警示是 FDA 現有藥物安全警示中最嚴厲的，旨在凸顯該藥物存在經醫學研究證實、且可能危及使用者性命的重大安全風險。

FDA 又建議醫師在篩選適合使用 Prolia 治療骨質疏鬆的病人時應當加倍審慎，並且要加強監測病人的腎功能和血鈣水平，藉以減低風險。在病人層面而言，如果在用藥後出現意識不清、肌肉痙攣或心律不整等低血鈣症狀，應當從速就醫。再者，雖然 Prolia 存在安全風險，但是正在服用該藥物的病人如欲改動治療方案，應先徵詢醫師專業意見，切忌擅自停藥。

另外值得注意的是，Prolia 目前有被納入台灣健保的給付範圍（商品名為保骼麗）。病人只要骨質密度低於特定水平，而且脊椎或髖部曾發生指定次數的骨折，就符合用健保開藥的資格。如前段所述，正在使用此藥品的病人應持續留意自身骨質密度和腎功能狀況，定期回診追蹤，如發現任何異常，應立即尋求醫療協助。

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參考資料：
1. https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/prolia-denosumab-drug-safety-communication-fda-adds-boxed-warning-increased-risk-severe-hypocalcemia
2. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-investigating-risk-severe-hypocalcemia-patients-dialysis-receiving-osteoporosis-medicine-prolia
3. https://www.osteoporosis.foundation/health-professionals/about-osteoporosis/epidemiology
4. https://www.cna.com.tw/news/ahel/202310170119.aspx
5. https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4705&pid=17567
6. http://web.csh.org.tw/web/cshmagazine/?p=261
7. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/denosumab
8. https://www.drugs.com/history/prolia.html
9. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/08/amgen-reports-second-quarter-financial-results
10. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/10/amgen-reports-third-quarter-financial-results
11. https://www.airitilibrary.com/Common/Click_DOI?DOI=10.6168/FJCP.201901_27(1).0006