罕病福音！找到針對腦部疾病的 ASO 核酸藥物副作用來源

核酸藥物的發展在近幾年相當受到關注，其中反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）衍生藥物更被認為具有治療中樞神經系統疾病的應用潛力，許多臨床試驗都在持續進行。

然而目前許多 ASO 藥物在動物實驗中仍存在嚴重的副作用問題，這也成為相關療法發展上的障礙。在《Molecular Therapy—Nucleic Acids》新研究中，東京醫科齒科大學團隊現在發現 ASO 直接注射的副作用與大腦中鈣失衡有關，未來或有望透過平衡鈣濃度來改善，為 ASO 相關療法的發展帶來一絲曙光。

ASO 的神經毒性與大腦中鈣失衡有關？

許多腦部疾病被認為與特定蛋白質有關，而 ASO 正好具有調節 RNA 和改變蛋白質生產的特殊能力，也因此在治療應用上備受看好。為了只改變大腦中的蛋白質生成，治療涉及將 ASO 直接注射到患者大腦和脊髓周圍的腦脊液中，然而在動物實驗中，此舉往往會造成令人不適甚至危及生命的神經毒性反應。由於不清楚造成副作用的原因，研究人員也難以對症下藥或打造更不具神經毒性的 ASO。

為了探索副作用的來源，日本研究團隊在新研究中設計了一套急性毒性評分系統（Acute Toxicity Scoring System, ATSS），在小鼠模型中使用三種已知具有神經毒性的不同 ASO 來觀察副作用的嚴重程度。

透過小鼠給藥時的神經毒性行為分析，研究人員發現意識不清、自發性運動機能下降等活動力降低是主要症狀，團隊也因此將目光轉移到細胞內的鈣水平變化上。在後續的神經細胞實驗中，團隊的設想也獲得證實，即具有神經毒性的 ASO 會降低細胞內游離鈣（free calcium）的水平，未來或許有望透過改變鈣平衡來降低神經毒性。

副作用更少的 ASO 療法開發

團隊認為，這項研究結果對開發有效且副作用更少的 ASO 療法具有重要意義。除了對神經細胞造成細胞內鈣失衡的發現，研究人員還注意到 ASO 中某些核苷酸序列（nucleotide sequences）與更大神經毒性間的關係，對於相關研究團隊未來在替臨床試驗挑選 ASO 時，這些資訊或許將相當有用。

自首個 ASO 療法獲美國 FDA 准許用於治療脊髓性肌肉萎縮症（spinal muscular atrophy, SMA）以來，ASO 在針對腦部疾病上的應用潛力就備受關注，考量到許多神經系統疾病並無有效的治療手段，這項研究有望改善針對罕見腦部疾病的 ASO 療法開發，為更多基於 ASO 且更少副作用的新療法鋪平道路。

延伸閱讀：莫德納與中國和鉑醫藥合作，聯手開發以核酸為基礎的癌症療法

參考資料：
1. Molecular Therapy, 2022,https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010
2. https://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20221227-2/
3. https://www.tmd.ac.jp/press-release/20221227-2/