打開自閉症患者的心門!第 5 層錐體神經元基底樹突是關鍵

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自閉症 ( autism ) 最常見原因是脆弱 X 染色體症候群 (Fragile X syndrome, FXS) 。加拿大蒙特利爾大學 ( Université de Montréal ) 神經學教授 Roberto Araya 領導的團隊進行的一項研究認為,由於來自外界的感覺訊號是以不同方式整合,導致它們在大腦皮質錐體神經元中的代表性不足。

該研究發表於 < National Academy of Sciences > 上,團隊觀察到的現象可以為 FXS 症狀的根本原因提供重要線索,不僅可以深入了解細胞水平的機制,還可以為新治療策略打開大門。

自閉症的特徵是可能源於大腦發育差異的廣泛症狀。借助先進的影像工具和神經元的基因操作,研究團隊能夠觀察單個神經元的功能,特別是皮質的主要訊息輸出神經元之一:皮質第 5 層的錐體神經元 ( pyramidal neurons of cortical layer 5 ),在大腦表面發現的薄層組織。

皮質第 5 層的錐體神經元處理感覺訊號的方式存在差異

研究團隊表示:「之前的研究表明,FXS 和自閉症光譜障礙 ( autism spectrum disorders ) 的特徵是皮質過度興奮,這被認為是自閉症患者對感官刺激過敏的主要原因。然而,令我們驚訝的是,我們的實驗結果挑戰了這種普遍性的觀點,即新皮質中存在與 FXS 相關的感覺超敏 ( hypersensitivity ) 反應,這顯示,皮質神經元中感覺訊號的整合,在 FXS 小鼠模型中的代表性不足。」

第 5 層 ( L5 ) 錐體神經元分別在其頂端和基底樹突處以分隔方式接收預測和感覺輸入。樹形圖像 ( tree image ) 有助於說明脆弱X染色體症候群中,錐體神經元的形態和功能。這些神經元是大腦皮層信息的主要整合者之一,長長的樹枝和樹根代表樹突 ( dendrites )。小的葉狀突起則是樹枝狀的棘 ( dendritic spines ),興奮神經元突觸 ( excitatory synapses ) 位於此處,它將一個神經元連接到另一個神經元。

為了揭示自閉症譜系障礙 (ASD) 中感覺輸入的整合是如何受到影響的,我們鬆開雙光子谷氨酸 ( two-photon glutamate),以活化來自 FXS 小鼠模型的 L5 錐體神經元基底樹突中的棘突,這是最常見的 ASD 的遺傳原因。

雖然亞閾值興奮性輸入在野生型動物中呈線性整合,但令人驚訝的是,那些具有 FXS 的動物呈亞線性疊加,這與通常與 ASD 相關的感覺超敏反應的預期相矛盾。接著,團隊透過分解 ( knockdown ) BK 通道的調節性 β4 次級單位 ( subunit ) ,來研究這種次線性背後的機制,並得到了數值模擬的證實。

一個消失的蛋白- FMRP以致無法調節感覺輸入的組合方式

這些發現顯示,由於特定的局部亞細胞通道病,FXS 和其他潛在形式的 ASD 中 L5 錐體神經元的前饋感覺和反饋預測輸入的整合存在差異。

FXS 患者大腦中缺少一種名為 FMRP 的蛋白質,它可以調節大腦中一種鉀通道的活動。根據研究小組的發現,正是這種蛋白質的缺失,改變了感覺輸入的組合方式,導致它們在大腦皮質錐體神經元發出的訊號中表現不足。科學家希望透過遺傳和分子生物學技術來修正這種情況,他們表示:「即使沒有在大腦中具有多種功能的 FMRP 蛋白,我們也能夠證明如何通過減少單個分子的表達來恢復皮質神經元中感覺訊號的表現。」

這一發現為那些患有 FXS 和可能其他自閉症譜系障礙的人提供新的治療方向,以在皮質錐體神經元水平上正確感知來自外界的感覺訊號。即使過度活躍的內部大腦訊號與過度表達的問題沒有得到解決,但正確表達感覺訊號可能可以更妥善地處理來自外部世界的訊號,和學習更適合決策的行動。」

延伸閱讀:為什麼自閉症患者會對聲音過度敏感?聽覺神經受損可能是關鍵

參考資料:
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208963120

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