80% 急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患者接受诺华药 厂（Novartis） 的嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）治疗药物 Kymriah （tisagenlecleucel）之后，疗效显著。然而，该药物于慢性淋巴性白血病（chronic lymphoblastic leukemia, CLL）治疗的临床试验中，只有 26 ％的 CLL 患者对其有反应。
4 月 30 日（美国时间），美国宾州大学（University of Pennsylvania）医学院研究团队已经发现，CLL 患者对该 CAR-T 疗法（Kymriah） 的反应取决于患者本身的 T 细胞状况，拥有健康 T 细胞（早期记忆 T 细胞）的患者对 Kymriah 具有部分或完全的临床反应，因为健康 T 细胞能帮助 Kymriah 对抗癌细胞，并且没有受到以前疗法的影响。反之，那些缺乏健康 T 细胞的患者则对 Kymriah 没有反应。此研究刊登于《Nature Medicine》期刊上。
该研究团队招募 41 名至少接受一剂 CD19 标靶 CAR–T 疗法的 CLL 患者，并且分析其 T 细胞的细胞亚群（cell subset）和标记（signatures）。其中转录体分析结果显示，对 Kymriah 有完全反应的 CLL 患者的记忆相关基因表现富集，例如 IL-6/STAT3。然而，对 Kymriah 不具反应者的 T 细胞会提升效应分化（effector differentiation），糖解作用（glycolysis）、耗竭和细胞凋亡（apoptosis）的程序。
该研究团队接着指出，借由提升 IL-6 / STAT3讯息传递的表现，能让 T 细胞持续存在于治疗过程中，进而影响患者接受 CAR-T 治疗的临床反应。研究团队随后分析 8 名 CLL 患者的早期记忆 T 细胞，其中完全反应者的特异性及灵敏度达 100%，进而验证了上述结果。
该研究团队接续指出，CLL 患者接受 Kymriah 的持续缓解 （sustained remission）与本身 CD27+CD45RO–CD8+ T 细胞比例有关。此外，IL-6 受体高度表现的 CD27+PD-1–CD8+ CAR-T 细胞也能预测治疗反应以及控制肿瘤生长。
该研究团队 Joseph A. Fraietta 博士指出，借由该生物标记，他可以采集 CLL 患者的血液样本，测量他们的 T 细胞群落分布，并且有信心地决定他们是否可以应用该疗法并预测患者的反应。此外，挑选出能对药物产生反应的患者的能力，对临床试验有很大的影响力，目前这种疗法只适用于最有可能获益的患者，患者也不太可能追求其他治疗选项。
该研究团队 J. Joseph Melenhorst 博士指出，在无反应患者中，上述的 T 细胞比例很低，因此把它们当作起始群体注入人体内是非常困难的。但是，由过去独立研究显示，在 CAR-T 治疗之前，能加入检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）以及阻断负调控的疗法，能帮助无反应患者引发其反应。他补充表示，还不知道这些 T 细胞亚群的剂量是否会使非反应患者转变为反应患者。因此，未来，应该招募更多的 CLL 患者进行临床研究，以帮助回答这些问题并验证研究结果。
Melenhorst 博士最后表示，利用 T 细胞的生物标记来验证 CAR-T 疗效的方法，是否可以扩展到其他癌症类型，尤其是实体瘤，也是非常重要的议题。
延伸阅读：CAR-T 引领风骚！ 白血病治疗新标靶 CD22参考资料：
1. Nature Medicine (2018). doi:10.1038/s41591-018-0010-1
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/april/t-cell-biomarker-predicts-which-cll-patients-will-respond-to-car-t-cell-therapy
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