探索急性呼吸窘迫新疗法，CFTR 调节剂现潜力

肺炎是造成急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）最常见的原因，尽管医疗水准正持续不断的进步，但在抗生素、抗病毒药物和免疫疗法都无法起到很好作用下，目前仍有约 40% ARDS 患者会死于加护病房。

在最新研究中，柏林夏里特医学院（Charité–Universitätsmedizin Berlin）团队除了发现引发肺水肿（Pulmonary edema）的分子机制，更在实验中找到一种囊状纤维化（Cystic Fibrosis, CF）药物具有潜在治疗成效，为 ARDS 新疗法研究带来曙光。

CFTR 氯离子通道是维系肺血管屏障关键

《Science Translational Medicine》最新研究中，夏里特研究团队不关注病原体，而是改为专注寻找在肺水肿案例中，造成肺部血管屏障无法阻挡液体的主要原因及潜在分子机制。团队为此使用细胞、肺组织和离体肺（isolated lungs）三者，针对主要存在于呼吸道黏膜细胞中的 CFTR （cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）氯离子通道进行了实验。

CFTR 氯离子通道是保持呼吸道黏液稀薄的关键，研究人员发现肺部血管细胞也具有 CFTR，同时在肺炎中 CFTR 功能也有显著下降的情况。为了确认 CFTR 在肺血管中的作用，研究人员用抑制剂阻断了 CFTR 通道并控制了细胞中氯离子的数量，随后透过特殊的免疫萤光成像（immunofluorescence imaging）技术，确认抑制 CFTR 会引发分子串联反应（cascade reaction），最终导致肺部血管开始渗漏。

研究结果显示，失去 CFTR 会使氯离子在细胞中积聚，随后过量的氯化物会触发信号，导致钙不受控制地通过钙通道流入细胞，而就像钙对肌肉细胞造成的影响，钙浓度的增加导致血管细胞收缩，细胞之间出现缝隙后造成液体从血管中溢出，可见氯离子通道对维持肺血管屏障功能的重要性。

为了进一步探索如何减轻或预防肺炎引起的肺血管氯离子通道损失，研究人员尝试使用了 CFTR 调节剂来观察变化。受到基因突变的影响，囊性纤维化患者气管黏膜细胞中的 CFTR 氯离子通道无法正常工作，造成黏液粘稠无法排出，而调节剂能增加氯离子通道打开的机会来帮助黏液流过呼吸道，团队想看看它是否也会对肺血管中的细胞产生积极影响。

结果显示，团队使用的 CFTR 调节剂确实使氯离子通道更加稳定，在动物模型的实验中也显示了同样的效果。增加重症肺炎存活可能性的同时减少了肺损伤，与不使用药物相比整体情况更为良好。

探索 ARDS 的潜在治疗策略

CFTR 调节剂对肺血管屏障产生的作用是团队未曾想到的。研究负责人、Charité 生理学研究所所长 Wolfgang Kuebler 表示，希望这项发现能为测试 CFTR 调节剂对肺炎患者疗效的临床试验铺平道路，如果这种有希望、不依赖于病原体的疗法真的能进入临床实践，即使是未来面对未知病原体的情况下，也将使大量患者受益。

团队目前正在规划开发基于 CFTR 信号通路的其他潜在疗法的研究项目，他们还将研究哪些患者患 ARDS 的风险较高，来为这些患者提供预防性的个性化治疗。

延伸阅读：将功补过？造成肺部发炎囊肿纤维化的驱动因子可望成为治疗标的

参考资料：
1. Science Translational Medicine, 2022,https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg8577
2. https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/cystic_fibrosis_drug_could_help_treat_pneumonia/