癌症转移新视角，两大癌细胞指标间的关系

染色体不稳定（Chromosomal Instability）和表观遗传改变（Epigenetic Alterations）为辨认癌细胞转移的两大指标。一位来自于纪念斯隆．凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究生 Albert Agustinus 发现因为染色体不稳定所产生的微核（Micronucleus，MCN），在细胞不断分裂的过程中会累积可观的表观遗传改变，使癌症变得更加难以治疗。这份研究不仅发表在知名科学期刊《自然》（Nature）上，还为基础科学开拓了全新且具有潜力的研究方向，也能应用于临床护理之中。

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染色体不稳定：基因变异的推动力

染色体不稳定是指细胞内染色体结构或数量的异常变化。正常情况下，细胞的染色体应该保持稳定的结构和数量，以维持正常的细胞功能和基因表达。然而，染色体不稳定可能导致染色体缺失、重排或增加，这会对细胞遗传功能产生负面影响。例如，正常的人类细胞中通常含有 46 条染色体，而癌细胞可能会有多于正常数目的染色体。染色体不稳定让癌细胞可以在分裂时制造更多的基因组合，有可能让子细胞产生新的抗性，借此逃过免疫细胞或药物的攻击。

染色体不稳定可以是遗传的，也可能是后天的。遗传性染色体不稳定通常与特定基因的突变或缺陷相关，这会影响到细胞对染色体结构的正确维护。后天性染色体不稳定可能来自外部因素的影响，例如辐射、化学物质或环境压力，这些因素可能损害染色体结构或影响染色体修复机制。

表观遗传：基因调控的奥秘

表观遗传（Epigenetics）是在不改变 DNA 序列的前提下，透过某些机制引起遗传基因表达或细胞表现型（Phenotype）变化。细胞中的表观遗传讯息包含 DNA、RNA 或组蛋白（Histone）上不同化学修饰，例如甲基化（Methylation）、乙酰化（Acetylation）、磷酸化（Phosphorylation）及泛素化（Ubiquitination）等，这些遗传讯息的变化都会直接影响细胞。表观遗传的研究一方面对于理解生物体的发展、适应以及疾病的发生机制非常重要，另一方面也提供了新的角度来解释基因与环境之间的交互作用，并可以更深入了解个体差异和遗传多样性的起源。

表观遗传的改变会启动或关闭细胞中的基因，但不会修改细胞的 DNA 编码。目前已有研究指出癌细胞表观遗传的改变主因为启动子（Promotor）的甲基化，导致关键抑癌基因（Tumor suppressor genes，TSGs）不表达，或是致癌基因 DNA 的蛋白质被过度修饰，增加致癌基因的表达，最终引发癌症。

染色体不稳定的隐藏威胁

微核是细胞间期（Interphase）染色体不稳定时产生的异常结构，通常是因为辐射或化学药剂影响分裂细胞而产生。细胞中的微核非常罕见，正常情况会很快地被细胞自动清除。当有很多微核堆积在细胞中代表细胞出现严重问题，这种情形好发于癌细胞中。

研究指出染色体（Chromosome）被封存到微核中，会扰乱组成染色体的染色质（Chromatin）结构，而微核反复形成并重新纳入主要细胞核，经过多个细胞分裂周期后，将累积出可观的表观遗传变化。这些变化导致相同肿瘤内的个体癌细胞间差异逐渐扩大。个体癌细胞之间差异越大，就越有可能产生对任何治疗都具有抗药性的细胞，使癌细胞能够持续生存并增长。

探索癌细胞的转移与治疗新途径

在一个实验中，研究人员将一条模型染色体放入微核中，接着这个微核重新整合到主要细胞核中。他们比较外来的染色体与原位的染色体，而 Yael David 博士发现：“模型染色体在表观遗传和 DNA 方面出现了明显的变化，表示染色体进入微细核对主要细胞核的表观遗传变化具有重要影响，这在癌细胞的转移和演化中有着重要的影响。”博士也补充，这个实验开启了关于癌症的新兴研究领域。哈佛大学（Harvard University）和丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究团队在同一时间发表在《自然》期刊上的研究结果发现微核之外，还有染色体桥（Chromosome bridge）都会影响细胞染色体稳定性，支持了 MSK 团队的发现。

除了发现癌细胞内部的细微变化，这项研究也为患者们提供治疗新希望。表观遗传变化是一种可逆的基因调节形式，目前已经开发出几类相关的药物。研究团队主要领导人 Samuel Bakhoum 医学博士表示，染色体不稳定性和微细核的存在可以成为生物标记，从而帮助识别出较有可能受益于表观遗传修饰药物的患者。此外，这些新发现也有望启发其他新兴癌症疗法的研究。长远来看，另一个潜在研究方向是探索如何阻止微核破裂。

David 博士表示，两个癌症指标间的关系是基础科学研究的新发现，未来五年将提供多个有趣的探索和潜在的临床变化。染色体不稳定性和表观遗传变化是癌细胞多变的原因，造成癌症更难根治，然而发现这两个现象之间关系，也表示将有更好的治疗方式针对各种癌症和癌细胞转移。

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参考资料：
1. https://www.mskcc.org/news/msk-led-research-finds-unexpected-link-between-chromosomal-instability-and-epigenetic-alterations
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06084-7
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06157-7