探索免疫缺陷成因，数十种 NFKB1 突变可能影响免疫防御

许多罕见疾病都来自遗传缺陷基因，为了选择更好的相应治疗及预后方式，设法辨别患者的遗传缺陷就变得非常重要，最近芬兰两项新研究就为常见多样性免疫缺乏症（common variable immunodeficiency, CVID）的缺陷基因带来更深入的理解。

冷冻胚胎技术存在隐忧，冻胚出生的婴孩患癌风险较高？（基因线上国际版）

22 种 NFKB1 突变可能造成免疫功能障碍

NFKB 是与许多疾病相关的转录因子，其中 NFKB1 会被压力和免疫相关的信号通路刺激活化，并可能引起基因表达的变化。2017 年时，芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）团队首次发现 NFKB1 与 CVID 间的关系，在近日发表的两项后续研究中，更显著扩大了 NFKB1 突变与免疫系统功能障碍的关联。

多数已知的 NFKB1 杂合突变都包含有害缺陷，这些突变也是目前 CVID 可以确定最常见的单基因成因，然而许多突变的致病意义仍属未知。在首个研究中，研究人员在两个 CVID 家庭中发现两种新的 NFKB1 突变，这两种新发现的突变都会影响 NFKB1 蛋白，造成患者基因表达改变并增加细胞的炎症反应。

另一组团队中则针对过去在患者身上发现的 47 个 NFKB1 突变队列进行研究，其中 22 个突变明显对 NFKB1 有不利影响，影响范围包含增加 NFKB1 蛋白质降解、减少 DNA 结合活性到改变蛋白质结构来降低 NFKB1 整体功能，这些都暗示它们可能具有的致病性。

至于另外 25 个突变，测试结果虽然与野生型 NFKB1 行为似乎没有什么不同，但研究人员认为，这仅表示它们的致病影响仍难以捉摸。

对抗 NF-kB 信号通路疾病的利器

整体而言，不论是失去与 NFKB 家族蛋白的相互作用，或是与一些野生型 NFKB1 相似的变异蛋白的互动上，NFKB1 突变蛋白都带来许多改变。赫尔辛基大学生物技术研究所主任 Markku Varjosalo 认为，这项研究结果显著加深了对 NFKB1 的分子机制，以及对相关自身炎症和自身免疫疾病的理解。

“我们的研究结果再次表明，靶向抑制某些关键 NF-kB 信号通路成分，是治疗这些疾病的一种具吸引力的选择，这些疾病可以统称为 NF-kB 信号通路疾病。”

延伸阅读：看好双特异性抗体疗法的抗癌潜力！Seagen 将斥资 6.5 亿美金签下LAVA 的独家授权合作案

资料来源：