揭開 DNA 拓撲異構酶突變特徵的面紗

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DNA拓撲異構酶( topoisomerase )是存在於細胞核內的一種酶,能夠催化DNA長鏈的斷裂和結合,從而控制DNA的拓撲狀態。 DNA的突變會使細胞不受控制的增殖,進而引發癌症,但現在科學家從數千個基因組分析中,歸納出一些常見的模式,發現細胞酶是造成突變特徵的背後推手。

真核細胞有許多機制來確保其基因組的完整性,包括 DNA 複製和修復過程,以及對抗外源性和內源性 DNA 損傷。真核細胞在轉錄過程的 DNA 修復機制主要是針對表達基因,才更能降低突變率。而在轉錄過程中所誘導產生的突變,稱為轉錄相關誘變 ( transcription-associated mutagenesis, TAM )。

近期美國聖地亞哥加州大學(University of California, San Dieg, UCSD) 的研究團隊歸納出關於突變「特徵 」的資訊,可應用於了解更多造成突變的過程。發現「indel signature 4 ( ID4 )」的基因組缺失特徵,與細胞酶 DNA 拓撲異構酶 1 (topoisomerase1, Top1 ) 在特定基因組位點之間的關聯性。在酵母菌中,拓撲異構酶 1 (Top1) 的活性主要受到轉錄相關誘變 (TAM) 的影響,基因組嵌入的核醣核苷酸為酵母中 Top1-TAM 缺失的原因。Top1在高等真核生物中相當重要,其中一項重要功能為解旋DNA 超螺旋結構,這種酶若受到抑制,會導致DNA損傷和細胞凋亡。解旋經常發生於 DNA 複製或轉錄成 mRNA 時,在減輕扭轉應力的過程中,Top1 可以引入 2 – 5個鹼基對的缺失, 被稱為「短的短串聯重複序列」缺失。

值得注意的是,研究團隊還發現,Top1 在人類細胞中表現出驚人的序列和轉錄特異性。他們發現該酶會優先切割 DNA 中與位於上游的胸腺嘧啶 ( thymine, T) 鹼基的核糖核苷酸相鄰的磷酸二酯鍵。更具體地說,Top1 在體外和體內的高度轉錄區域中,兩個胸腺嘧啶鹼基彼此之間相隔至少一個鹼基的位點誘導缺失。這些證據表明由 Top1 誘導的轉錄相關突變,大幅增加了在整個基因組中 ID4 的盛行率。

鑑於拓撲異構酶活性跨組織和細胞狀態的本質,Top1 導致的突變可能發生在許多情況下。研究團隊也在人類生殖系(形成卵子和精子的細胞)中發現了這一特徵,顯示出相同的序列和轉錄特異性。因此,這種突變過程對具有高 Top1 活性的癌症和相關修復機制缺陷的腫瘤很重要。簡單來說,除了在緩解 DNA 扭轉應力方面的重要作用外,Top1 還在體細胞和生殖系環境中誘發突變,與腫瘤、遺傳性疾病有關。

總結這些研究結果,未來可進一步探討 Top1的活性在癌症發展和人類演化中的角色,以及應用於臨床治療。Top1 抑製劑可開發許多治療方案,治療具有 DNA 修復缺陷和 Top1 突變活性的癌症。具有缺陷 DNA 修復途徑的癌細胞容易受到各種 DNA 損傷的影響,這些損傷最終會導致基因組不穩定和細胞死亡。因此可開發 Top1 抑製劑和防止此類 DNA 損傷修復的藥物治療癌症。

延伸閱讀:植物細胞會說話!RNA 外泌體次單元傳遞 mRNA 達成溝通

參考資料:

  1. https://www.nature.com/articles/d41586-022-00301-5
  2. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/02/220202111811.htm
  3. https://www.nature.com/articles/s41586-022-04403-y

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