强化亚太地区肺癌精准治疗基因筛检：专访后藤功一教授

肺癌是全球最常见的癌症，2020 年就有 220 万人被诊断出肺癌。因此日本在 2013 年启动了癌症中心基因筛检计画（LC-SCRUM-Asia），目标是为亚太地区的肺癌患者提供精准治疗药物，同时扩增临床试验以得到足够的数据发展药物。LC-SCRUM-Asia 是一个产业界和学术跨领域的合作项目，主要研究肺癌中的基因组突变。一直到 2023 年 2 月，已经有超过 18,000 名肺癌患者参与此计划，其中包括 200 家日本医院和其他亚洲国家的研究地点。

基因线上团队很荣幸邀请到 LC-SCRUM 计画的创始人后藤功一教授接受访谈。后藤教授目前在日本国立癌症研究中心东病院胸腔肿瘤科担任主任，专长领域是肺癌的罕见基因突变和肺癌基因组筛检。访谈中，他介绍了 LC-SCRUM 计画的起源、发展和临床重要性，也有提到这个大规模基因组筛检计画对亚洲国家的肺癌患者和医生可能产生的影响。

液体活检可以协助检测癌症复发（基因线上国际版）

非小细胞肺癌的致癌基因及其重要性

肺癌主要分为两大类型：小细胞肺癌（Small-Cell Lung Cancer，SCLC，约占 15%）和非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC，约占 85%）。近年来，非小细胞肺癌中发现了越来越多的致癌基因，如 EGFR、ALK、KRAS、RET、HER2、BRAF 和 ROS1。这些基因突变不仅与肺癌的发展有关，更是治疗方法和治疗效果的决定因素。

除了在非小细胞肺癌中较为常见的 EGFR 和 KRAS 突变外，其他致癌基因突变只占一小部分。后藤教授提到：“患有其中一种或多种罕见突变的患者，仅占非小细胞肺癌总病例数的 15-20%。”有鉴于此，他强调了辨别患有罕见致癌基因突变的患者，对于实现精准治疗，也就是开发新型标靶疗法的重要性。

LC-SCRUM 计画的起源及其主要成就

后藤教授在访谈中提到，2012 年《自然医学》（Nature Medicine）期刊上曾发表了一篇关于 RET 基因重组的研究，该突变在肺腺癌（非小细胞肺癌的一个亚型）中占 1-2%。这种突变非常罕见，因此找到足够的患者进行临床试验非常困难，更别说收集具有科学意义的数据以发展针对这种基因组突变的药物。

2013 年，后藤教授在日本启动了一个大规模的肺癌基因检测（LC-SCRUM），与日本多家医院和研究机构合作，目的为寻找患有罕见致癌基因的非小细胞肺癌患者，借此收集足够的患者进行候选药物的临床试验。

后藤教授举 Vandetanib（佳瑞莎膜衣锭）为例，Vandetanib 主要用于治疗无法进行手术切除的局部侵犯或转移性甲状腺髓质癌。这个药物一直无法获得治疗肺癌的批准，但因为 RET 酪氨酸激酶（RET-tyrosine kinase）抑制是治疗患有 RET 基因重组的非小细胞肺癌患者的标靶之一，因此他也会被使用在治疗上。

2017 年 1 月，《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）期刊发表了一项开放式临床试验 LURET 的二期研究，此研究主要是为了评估 Vandetanib 治疗晚期 RET 重组非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。借由 LC-SCRUM-Asia 的帮助，研究团队得以从 200 个参与机构中筛选出 RET 阳性患者进行临床试验。结果显示 Vandetanib 对晚期 RET 重组非小细胞癌症患者具有抗肿瘤活性和安全性。换句话说，RET 重组可能是一种适合非小细胞肺癌标靶治疗的新分子亚群。

后藤教授指出，另一个由 LC-SCRUM-Asia 成功筛选，与非小细胞肺癌相关的标靶基因突变是 ROS1 融合（ROS1 fusion）。透过全国性基因筛检系统，研究人员得以找出足够数量带有 ROS1 融合的患者，从而进行二期临床试验，评估 Crizotinib（克里唑替尼）在治疗非小细胞肺癌的效果和安全性。2018 年 3 月在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表的研究显示，在东亚地区带有 ROS1 融合的晚期非小细胞癌症患者中，Crizotinib 呈现具临床意义的治疗效益和持久的反应。

罕见致癌基因造成的非小细胞肺癌患者随着 LC-SCRUM 计画的进展，可以参与适当的临床试验，针对罕见致癌基因的分子标靶药物也能有所发展。有了足够的患者，让这些药物拥有必要的临床数据申请核准。在过去几年中，针对不同罕见致癌基因的标靶药物已获得日本药品及医疗器械管理局（Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA）的核准。

标靶药物	关键致癌基因	PMDA 核准
Crizotinib	ROS1	2017/5
Dabrafenib/Trametinib	BRAF	2018/3
Entrectinib	NTRK	2019/6
Entrectinib	ROS1	2020/2
Tepotinib	MET	2020/3
Capmatinib	MET	2020/6
Selpercatinib	RET	2021/9
Sotorasib	KRAS	2022/6

透过 Amoy PLC PCR Panel推动 LC-SCRUM 的进展

计画开始的前两年，LC-SCRUM-Asia 采用传统 PCR 分析，一次专注于一个目标基因（例如 RET、ALK 和 ROS1）。到了 2015 年，引入一种称为重点型癌症标靶药物基因检测（Oncomine Focus Assay）的次世代定序（Next Generation Sequencing，NGS），可在单一检测中辨别多个致癌基因。直到 2019 年开始，采用Amoy Diagnostics开发的 Pan Lung CancerPCR Panel (Amoy PLC)，检测肺癌中 11个致癌基因，可以快速有效地利用标靶治疗使患者受益。

根据后藤教授的说法，Amoy PLC 最大的优点是可以显著缩短检测时间，从 14 天缩短到大约 3 天。在过去仅使用单一 PCR 检测或 NGS 的情况下，患者通常需要等待两周或更长的时间，才能得知检测结果并使用标靶治疗。有了 Amoy PLC 之后，临床医师能够更快地辨别基因突变，并在一线治疗中使用标靶药物。PLC成为晚期肺癌个案中重要的基因突变检测工具，帮助临床尽快做出治疗决策。

Amoy PLC 虽然在肺癌精准医疗中做出了重要贡献，后藤教授指出 NGS 技术和 Amoy PLC 实际在肺癌基因组筛检中扮演不同的角色。透过 NGS，实验室可以一次筛检数十到数百个已知的基因组突变，使他们能够更了解患者的突变组合，并探索使用不同药物来针对个别突变的效果。不过从临床角度来看，目前仅有 9 个标靶致癌基因具有相应的标靶药物，即使使用 NGS 可以筛检数百个基因，大多数结果对于治疗来说都是浪费的。即使可能存在针对其他罕见突变的药物，患者数量不足也无法说服制药公司进行投资或赞助临床试验。

近年来，Amoy PLC 已获得了许多日本厚生劳动省的批准，被用作针对非小细胞肺癌中特定致癌基因突变的辅助诊断工具。例如，Tepotinib 用于 MET 外显子 14 跳跃突变，Selpercatinib 用于 RET 融合基因，以及 Sotorasib 用于KRAS G12C 突变。

扩大 LC-SCRUM 规模为肺癌精准医疗提供普及性

在 2018 年 11 月，日本国立癌症中心与台湾长庚纪念医院合作，将 LC-SCRUM 的肺癌基因检测发展到日本以外的地区，将该计画升级为一个国际基因检测平台。从 2022 年开始，LC-SCRUM-Asia 已扩展到泰国和马来西亚等东南亚国家，使国际临床试验能够在东南亚国家进行。在政府机构或制药公司的赞助下，患者不再需要为这些基因检测测试支付费用。

随着 LC-SCRUM-Asia 发展版图逐渐扩大，截至今年年初已有超过 18,000 名肺癌患者进行了基因检测。在访谈尾声，后藤教授也提到了他对 LC-SCRUM-Asia 未来的展望，这个在日本和亚洲推动肺癌精准医疗发展的计画，希望可以“为患者找到适合的药物”，延长患者的存活时间并改善他们的生活品质。

在医疗保险方面，肺癌基因检测已包含在日本医疗保险中，包括单一基因检测和一些 NGS 检测。Amoy PLC也在2021年纳入了医疗保险范围，成为多种抗癌药物的辅助诊断。相较之下，台湾和东南亚地区在发展支持性医疗保险方案方面还有待加强。后藤教授期望日本的成功经验能为亚太地区其他国家树立良好的榜样，加速健康保险的支持，使精准医疗能帮助到更多患者。

作者：Richard Chau
编译：Sinead Huang
原文：Strengthening Genetic Screening Platform in APAC for Lung Cancer Precision Medicine: An Interview with Dr. Koichi Goto

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参考资料：
1. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9089
2. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(16)30322-8/fulltext
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596029/
4. https://ascopubs.org/doi/10.1200/PO.19.00291#_i3
5. https://www.premia-inc.com/post/amoydx-and-premia-announce-the-commercial-launch-of-the-amoydx-pan-lung-cancer-pcr-panel-in-japan