2018 年 8 月，中研院洪明奇院士所率领的研究团队于《Cell Research》刊登一篇研究指出，在乳癌的肿瘤微环境中，含有 PD-L1的胞外体（exosome）会释放 PD-L1 出来与 T 细胞上的受体 PD-1 结合， 能令 T 细胞误以为癌细胞是正常细胞，促使癌细胞逃离免疫监控（immune surveillance），进而促进肿瘤生长。
近日，旧金山加州大学 Robert Blelloch 博士的研究结果颠覆过去的认知，即是癌细胞分泌的 PD-L1 迷惑免疫细胞的战场已经不仅只有在肿瘤微环境，而在生成免疫细胞的淋巴系统中也会发生。他们发现癌细胞分泌出来的胞外体，会通过通过淋巴系统或血液流到淋巴结，然后胞外体释放 PD-L1，PD-L1 接着再与免疫细胞上 PD-1 受体结合，使免疫细胞失去活性，进而阻止免疫细胞后续辨识和肿瘤细胞，该研究刊登于《Cell》。
该研究团队团队首先发现一个有趣的现象，即是肿瘤细胞的 PD-L1 mRNA 表现量远大于检测到的 PD-L1 蛋白表现量，而主要原因是多余的 PD-L1 蛋白存在于胞外体中。
然后，他们建立一个对免疫检查点抑制剂阻抗的小鼠胰腺癌模型，以证明胞外体 PD-L1 会导致癌细胞逃离免疫监控。他们分别将阻抗性肿瘤细胞和剔除 Rab27a 和 nSMase2 等胞外体基因的肿瘤细胞注射到小鼠体内，然后发现，二种肿瘤细胞均表现 PD-L1，但阻断 PD -L1 后只有不能分泌胞外体的肿瘤细胞能被免疫系统辨识和击杀。他们也将 Rab27a 和 nSMase2 缺失的肿瘤细胞注入健康小鼠体内，再注入带有 PD-L1 的胞外体，结果显示注入的胞外体能够中和免疫反应，导致该肿瘤细胞能够形成肿瘤。
为了进一步厘清胞外体 PD-L1 如何干扰免疫系统，他们分别检查上述二种肿瘤细胞小鼠的淋巴结，然后发现，Rab27a 和 nSMase2 缺失的肿瘤细胞的小鼠淋巴结中免疫细胞数量和活性均高过于阻抗性肿瘤细胞。接着，他们在另一个单独的结肠癌小鼠模型中发现二种不同的 PD-L1，分别为在肿瘤细胞表面且对 PD-L1 抑制剂敏感以及存在胞外体中且对 PD -L1 阻抗，然后他们采用能够阻断胞外体形成和 PD-L1 抑制剂的联合疗法时，小鼠的存活期显著高于单独疗法。
理论上，未来若能研发出能抑制胞外体释放 PD-L1 的新药，就可望克服某些癌症患者对免疫检查点抑制剂不敏感或阻抗的情形，但仍须更多研究和临床试验来证实。
延伸阅读：闪耀医药界的新星：胞外体全球发展现况与愿景参考资料：
1. Cell Res. 2018 Jun 29. doi: 10.1038/s41422-018-0060-4.
2. Cell, 2019; 177 (2): 414 DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.016
3. https://www.ucsf.edu/news/2019/04/413836/cancer-exports-molecular-saboteurs-remotely-disarm-immune-system
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