瞄准胺基酸关键代谢路径，推进新世代癌症代谢疗法！

癌症治疗领域发展一日千里，除了免疫疗法、细胞疗法和各种新型标靶药物之外，从癌细胞的独特代谢机制获得启发而开发的代谢疗法（Metabolic therapy）近年来也越来越备受重视，其中之一就是由北极星药业（Polaris Pharmaceuticals）旗下的核心产品 ADI-PEG 20。这种革命性的广效药物目前正处于临床试验阶段，用于治疗包括恶性胸膜间皮瘤、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤和肝癌等多种癌症。

基因线上团队非常荣幸邀请到美国圣路易华盛顿大学（Washington University in St. Louis）医学院肿瘤科教授 Brian A. Van Tine 医师博士接受访问。作为一个内科肿瘤学专家，Van Tine 教授的主要研究领域包括肉瘤中的代谢缺陷（Metabolic deficiencies），以及针对肉瘤的胺基酸剥夺疗法（Amino acid deprivation therapy）。访问中他以 ADI-PEG 20 为例，解释胺基酸剥夺疗法如何帮助对抗癌细胞，以及这种代谢疗法在治疗软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma）中的临床应用。

癌症代谢疗法兴起？新世代治癌新策略（基因线上国际版）

肿瘤中的 ASS1 基因静默现象

肿瘤细胞会利用与正常细胞截然不同的代谢途径来支援其生长、增殖（Proliferation）和产生生物质（Biomass production）的过程。而其中一个与肿瘤代谢相关的基因改变称为 ASS1 基因静默（Gene silencing），此现象常见于肉瘤、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。ASS1 基因负责制造精胺基琥珀酸合酶 1（Argininosuccinate Synthetase 1，ASS1），这种酶会参与尿素循环（Urea cycle），把瓜胺酸（Citrulline）转化成对蛋白质合成与维持细胞生存不可或缺的精胺酸（Arginine）。

肿瘤细胞需要大量精胺酸以供生长和增殖之用，研究发现有部分肿瘤细胞属于精胺酸营养缺陷型（Arginine auxotroph），会直接从血液中取得精胺酸，并故意关闭精胺酸生物合成途径，把代谢资源投放于制造生物质，但也让这些细胞必须依赖外来供应的精胺酸才能生存。而根据 Van Tine 教授团队的研究结果，约有 88% 的肉瘤病例会出现 ASS1 基因静默，并发现这种现象与患者总体生存率降低有关。

针对精胺酸代谢缺陷，对肿瘤作毁灭性打击

ADI PEG-20 是以在微生物中用作分解精胺酸的精胺酸脱亚胺酶（Arginine deiminase，ADI）为基础，与聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）高分子结合修饰而成的治疗型蛋白，有望成为全球第一个以精胺酸为标靶的癌症代谢疗法。Van Tine 教授提到，有别于其他以葡萄糖为目标的癌症代谢疗法，ADI-PEG 20 是将细胞外的精胺酸转化为瓜胺酸，从而令癌细胞无法从血液循环中获取这种必需胺基酸。由于癌细胞本身已因缺乏 ASS1 而无法自行合成精胺酸，ADI-PEG 20 理论上可以切断癌细胞的能量供给，继而造成癌细胞死亡。

体外研究和小鼠模型均显示，精胺酸剥夺（Arginine deprivation）可以遏制肿瘤生长。除此之外，切断精胺酸的外部供应还会改变癌细胞的基因表达，并会增加细胞自噬（Autophagy）和凋亡（Apoptosis）。由于正常细胞具有 ASS1，能够经由尿素循环把瓜胺酸转化成精胺酸，因此消耗血液循环中的精胺酸并不会对其构成伤害。简而言之，ADI-PEG 20 是一种利用癌细胞高度依赖精胺酸的特性，实现对肿瘤精准打击的独特疗法。

肿瘤在营养缺陷下的代谢决策和适应

目前 Van Tine 教授的研究工作重点在于探讨癌细胞如何应对无法从血液循环中获取精胺酸的状况，他提到如果血液循环中的精胺酸被耗尽，肿瘤将被迫进行代谢适应（Metabolic adaptations）以确保其生存。透过追踪肿瘤代谢和代谢体学（Metabolomics）分析，科学家得知在这种处境之下，癌细胞会选择改变其代谢偏好，转为进行麸酰胺酸（Glutamine）代谢以避免死亡。

北极星团队的早期研究显示，不少肿瘤都极度依赖葡萄糖满足其能量需求。然而，在剥夺精胺酸的外在供应后，肿瘤会改为进行麸酰胺酸代谢、启动粒线体并抑制癌细胞特有的瓦氏效应（Warburg effect）。Van Tine 教授补充说，以精胺酸剥夺疗法搭配其他代谢干预措施，例如加入麸酰胺酸酶抑制剂（Glutaminase inhibitor）以遏止癌细胞对麸酰胺酸的补偿性依赖（Compensatory reliance，又称“麸酰胺酸成瘾”），在诱导癌细胞死亡方面具有协同效应。

美国圣路易华盛顿大学医学院教授 Brian A. Van Tine 医师博士接受基因线上执行长黄富楠（Thomas F. Huang）访问

ADI-PEG 20 可与其他抗癌药物并用，藉以增强治疗成效

Van Tine 教授表示，癌细胞的每个决定都围绕着一个核心目标，就是要持续不断地增殖。当精胺酸供应被切断，癌细胞陷入饥饿状态，它们就不得不寻找其他方式来获得生物质以继续生存、生长和分裂。研究发现，对于正处于饥饿阶段肉瘤细胞，与转运蛋白（Transporters）相关的基因表达会相应增加，其中一种蛋白可将抗癌药吉西他滨（Gemcitabine，为核苷类似物）带进癌细胞内。随着这种转运蛋白数量增加，将有更多核苷酸进入癌细胞，使其更容易受到另一化疗药物多西他赛（Docetaxel，为有丝分裂抑制剂）攻击。

利用上述机制，研究人员在临床试验中获得正面成果。访问中 Van Tine 教授特别引用了一项将 ADI-PEG 20 搭配吉西他滨和多西他赛联合治疗软组织肉瘤的 2 期开放标签试验。结果显示，与先前的试验相比，剥夺精胺酸供应再加上吉西他滨和多西他赛的组合，可以令所需的吉西他滨剂量减少三分之一，而完全反应率（Complete response rate）则增至过去的三倍，也就是说新组合既能显著提升肉瘤患者的治疗反应率，毒性也随剂量下降而减轻。

因应这些令人振奋的研究结果，北极星开始推动一项 3 期注册性临床试验，将比较 ADI-PEG 20 搭配吉西他滨和多西他赛的组合疗法相对于安慰剂组（只使用化疗药物）的疗效和安全性，旨在向美国食品药物管理局（FDA）申请核准，使该组合能成为治疗晚期或转移性软组织肉瘤的新选项。值得注意的是，两个试验组的剂量都与标准疗法不同，显示了解肿瘤代谢对改良癌症治疗非常重要。

目前研究人员正以肿瘤代谢机制为基础，持续探索创新的癌症疗法，除了软组织肉瘤之外，也有针对其他癌症的临床试验在进行中。例如团队在保持疗效的前提下，因应前述方案稍作修改以简化剂量，评估 ADI-PEG 20 对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的疗效。另一项试验则是聚焦于间皮瘤（Mesothelioma）的治疗，以癌细胞的代谢适应为研究对象，当中包括对麸酰胺酸的依赖以及叶酸循环（Folate cycle）受到抑制的现象。通过这一系列研究，团队希望能开发出更有效的疗法，既能克服癌细胞的代谢适应而对肿瘤作精准打击，也可以避免肿瘤出现抗药性。

解密肿瘤代谢机制，研发创新标靶疗法

Van Tine 教授还提到，肿瘤代谢的性质错综复杂，癌细胞不但可以迅速适应不断变化的环境，也能改变其代谢途径以应对各种治疗带来的压力。这些因素都可能对代谢疗法研究构成重大挑战，因此开发多药方案来对抗肿瘤细胞的防御机制提升疗效就显得刻不容缓。所幸目前已有越来越多针对特定代谢途径的标靶药物进入研究阶段，有望推动代谢疗法持续发展和突破。研究人员一方面发现不同类型的肿瘤有特定的代谢弱点，例如粒线体的运作和麸酰胺酸成瘾在间皮瘤中扮演的角色，对癌细胞的特殊代谢决策和受体脱敏（Receptor desensitization）现象的认识也与日俱增。另一方面，新的代谢药物也陆续面世，例如针对糖解作用的 PKM2（Pyruvate kinase M2）抑制剂、阻止叶酸代谢的 DHFR（Dihydrofolate reductase）抑制剂、以及干扰丝胺酸代谢路径的 SHMT（Serine hydroxymethyl transferase）抑制剂等等，为实现个人化癌症治疗带来曙光。Van Tine 教授寄望肿瘤代谢领域在未来十年能持续进步和突破，从而衍生出疗效更佳、副作用更低的创新组合疗法。

ADI-PEG 20 不仅可以结合传统化疗药物使用，代谢疗法与免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，例如抗 PD-1 或抗 PD-L1 的单株抗体）联合用药的新组合也极富研究潜力。例子包括一项由北极星药业与台湾、英国和美国学者联手进行的 1b 期研究，该研究旨在探讨 ADI-PEG 20 搭配 PD-1 抑制剂 Pembrolizumab 在晚期实体癌患者中的药效、反应和安全性。已于 2021 年发表的结果显示，这种免疫代谢疗法组合是安全的，而且 ADI-PEG 20 能够在 PD-L1 表现量低的肿瘤微环境中增强 T 细胞浸润（T cell infiltration）。

最后，Van Tine 教授再次强调针对肿瘤代谢的标靶疗法，特别是精胺酸脱亚胺酶和多西他赛的组合，已经获研究证实可在临床场景中派上用场。而了解癌细胞和代谢途径之间复杂的相互作用，对于开发更有效的癌症疗法极为重要。他相信随着研究人员逐步解开肿瘤代谢机制的秘密，新的治疗策略和药物组合将不断涌现，推动癌症治疗朝向精准医疗新时代迈进。