粪菌移植 FMT 产业现况和 3 大挑战-第五届亚洲微生物体趋势论坛

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由图尔思生物科技公司举办的第五届亚洲微生物体趋势论坛于今日(1/16)早上在中研院展开。大会专题演讲由大会主席暨台大医院 吴明贤 院长分享。

医学微生物研究第一个黄金时期,由第一个发现微生物的 Antonie van Leeuwenhoek、发现炭疽杆菌、结核杆菌和霍乱弧菌的 Robert Koch、创造狂犬病和炭疽病疫苗的 Louis Pasteur 三位微生物专家开启。

3 岁以前的微生物发展很重要,决定人的一生

地球约有 5X 1030 个微生物,人类肠道菌有 1014 个,人类基因体数约 3X109(约 1 万本书),微生物基因体数有 3X1013(约 100 万本书)。人类 3 岁以前的微生物体发展非常重要,3 岁时,微生物和其基因体会定型,称为原生性基因体(primary genome)。3 岁以后,主要是由其他微生物和其衍生性基因体(secondary genome)变化影响人体。

肠道菌透过代谢、免疫、血液、肠脑轴等路径调控人体

肠道菌负责人体代谢和免疫,例如,借由将食物代谢短链脂肪酸、胆酸等路径,就像人类的金融体系负责能量的储存和消耗,或者微生物相关分子(microbe-associated molecular patterns, MAMP)来活化免疫系统,就像司法体系的辨认敌我、惩奸除恶。肠道菌也会透过周边血液来影响免疫系统,近来更发现,肠道菌会透过肠脑轴(gut-brain axis)影响大脑。

然而,当肠道菌失衡时,容易造成发炎性疾病,如关节炎、过敏性发炎、胰脏炎、自体免疫性脑炎等。另外,肠道菌与神经系统(自闭症)、脑神经疾病(巴金森氏症)、肝病、呼吸疾病、自体免疫性、肿瘤、代谢疾病、心血管疾病有关。

如何拯救我们的肠道菌?

可以透过饮食、抗生素、异生物质(xenobiotic)来调控我们的肠道菌。其中,天然食物,如大蒜,抑制红肉 TMA,对心脏很好,高纤低肉和地中海饮食也会对人体也有益。反之,人工甘味,人工添加食品,对肠道菌平衡不好。

由一个临床案例得知,在抗生素给后,改变肠道菌,治疗淋巴癌。其他研究指出,抗生素治疗非感染性疾病,如大肠激躁症(irritable bowel syndrome, IBS)、发炎性肠道疾病(inflammatory bowel disease, IBD)、肝性脑病变(Hepatic Encephalopathy)等。

呷赛也能治病:粪菌移植 (fecal microbiota transplant, FMT)

已知,FMT 可用来治疗伪膜性肠炎、发炎性肠病、肠躁症、代谢症候群。也有研究指出,过滤后的无菌粪水也能治疗困难梭状芽孢杆菌感染症(Clostridium difficile infection, C. difficile 感染)。

除了肠道疾病之外,以 FMT 治疗神经疾病、免疫性疾病、代谢症候群、癌症、体重控制(减重或增重)的研究或临床试验也越来越多。

FMT 副作用及可能疑虑?

FMT 真的百利无一害吗?吴院长表示,未必,过去有二个 FMT 死亡案例,主因是产生 E-Coli 相关抗药性,造成药物失效。其他研究也指出,FMT 可能导致腹部不舒服、其他病原体感染、诱导慢性病(糖尿病、代谢症候群等)、巴金森症风险等副作用。

FMT 衍生问题,包含供体(donor)选择、作用机转(Black Box)、长期安全性等。例如,捐赠者肠道菌状况好坏的认定,不知道作用机转,十年后的状况判定。

最佳化 FMT 所面临的三大挑战

一个好的 FMT 治疗,会面临到制造过程、病患的原生(Pre-existing)微生物体、疾病期望的效果这 3 个大挑战。

1. 制造过程
FMT 来源有自体 FMT、家人亲戚、单一粪便银行(stool bank)、多位捐赠者混合、粪便产品无菌分离、经过医学临床试验的益生菌(probiotics)。因此,选择合适的捐赠者或菌种,确认理想分类学组成,施打方式(口服胶囊、灌肠、内视镜),都是必须要解决的挑战。

2. 患者的原生微生物体
在 FMT 之前,须确认患者的微生物体状况,以及多发性抗药性患者是否优先 FMT?另外,患者出现 C. difficile 感染,需考虑更换方式。也可考虑先使用抗生素治疗患者,除去坏菌,再使用 FMT

3. 疾病期望的效果
FMT 之后,可能会影响宿主的营养、代谢、免疫、发炎状况,进而影响疗效。

FMT 演变进化

FMT 一开始就像中药的黄龙汤,进展到第二阶段有标准化的产品,第三阶段为精准化,到现在特征配方菌,如基因编辑菌、生物合成菌等。

FMT 临床或研发现况

次世代微生物体的发展以全谱微生物组产品和合理选择微生物产品为主。以微生物为基础的药物研发代表性公司,如下

在一项第 3 期临床试验中,与安慰剂相比,Seres 的 SER-109 粪便纯化制剂可显著降低C. difficile 复发风险 30% 以上。在一项第 2 期临床试验中,Finch  的 CP101能显著预防 C. difficile 复发风险。

另外,各大药厂也透过收购生技公司或与他们合作,开发相关 EMT。例如,Gilead 支持 Second Genome,Takeda支持 Enterome,Janssen支持 Vedanta。

走向因果,回归培养

最后,上述的研究最重要的一点,还是要回归到微生物的培养。养出菌,才能分析,厘清其功能和机制,以及其因果关系,最终才能在推动精准医学的发展有所贡献。

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