血腦障壁失守? 44 種基因能幫助癌細胞轉移至腦內?

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癌症腦轉移通常是由循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)轉移到到腦微血管中而發生的,常見於肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌、黑色素瘤或腎細胞癌。然而,CTC 如何通過血腦障壁(blood brain barrier, BBB)轉移到腦中,是科學家極力想要釐清且解決的問題。

已知,轉移性癌細胞是通過 BBB 外膜細胞(血管層)之間的密集接觸以及通過這些細胞本身進入大腦的。謝切諾夫大學再生醫學研究所的研究團隊進行文獻回顧,整理出 44 種會調控癌細胞通過 BBB 的基因或其蛋白質(下圖)。

在第一種情況下,癌細胞使用一些酶或 microRNA 破壞密集接觸的結構,並且增加 BBB 的通透性。其中,組織蛋白酶 S(cathepsin S)為乳癌腦轉移的關鍵酶,分離酶(seprase)和尿激酶型血纖維蛋白溶解酶原活化因子(urokinase-type plasminogen activator, uPA)能促進黑色素瘤腦轉移,胎盤生長因子(placental growth factor)促進肺癌、胃癌或大腸癌轉移的發展。另外,microRNA 使癌細胞及 BBB 中的細胞和蛋白質之間進行通訊,如 miR-105 影響緊密連接蛋白-1(zonula occludens 1, ZO-1)蛋白,導致乳腺癌轉移,而 miR-143-3p 能增強肺癌中的 BBB 通透性。

第二種方法是轉移性癌細胞透過BBB 中細胞的細胞壁蛋白、整合素(integrins)和某些酶直接通過 BBB。在幾種腦轉移癌細胞中的整合素avβ3 和整合素avβ8 的含量和表現量增加,它們可能參與腦轉移的形成,可望作為腦轉移的生物標記。另外,在大多數黑色素瘤轉移細胞產生了另一種整合素 VLA-4,它促進了癌細胞與 BBB 細胞的結合,進而幫助癌細胞進入大腦內。

該文獻回顧研究不僅能幫助人們理解癌細胞轉移至腦組織的過程,也將使幫助科學家開發出癌症腦轉移診斷和治療方法或預防該疾病發生的方法。同理可證,基因調控 BBB 理論也可能應用於中風、阿茲海默症等疾病診斷和治療。

參考資料:
1. Nat Rev Dis Primers 5, 5 (2019). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0055-y
2. Trends in Cancer (2020). DOI: 10.1016/j.trecan.2020.04.007
3. https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-genes-cancer-cells-penetrate.html

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