基因及細胞治療越來越貴！全球各國政府該如何因應？

隨著科學的進步，基因與細胞治療已今非昔比且已大幅改變以往癌症以及罕見疾病治療上的困境。但面對造價越來越高的藥品，各政府是否已做好準備知道如何因應，抑或是支付者與藥廠是否能協議出一個合理的價格？

Blueprint Medicines 獲得高達 12.5 億美元的研發貸款和投資（基因線上國際版）

各大藥廠對於新創新醫療科技越來越投入，精準醫療的概念越來越普及，基因及細胞治療因為製造過程複雜且耗資龐大，在定價時仍無法降低成本，因此越來越多的高價藥品出現在市場上。以當初 Gilead 的 C 肝藥 Sovaldi 以及後續 Harvani 為例，他們的價格迫使美國 FDA 召開國會聽證會、審查以及引起「美國保險對於高藥品定價是否能繼續負擔下去」的討論；而隨著基因與細胞治療的發展，如果還是那麼高的定價，極可能再次面臨同樣的審視。因此，如果不想重蹈覆轍，希望各大藥廠在定價時能考慮民眾或政府是否能負擔的可行性，否則未來在推廣藥品時，即可能面對一道難以突破的城牆。

各國主管機關目前的因應措施

Jesper Jørgensen & Panos Kefalas 等人於 2021 年所發表的一篇文獻探討歐洲一些國家與美國對於基因與細胞療法高藥價的因應措施，提到各國 HTA （Health Technology Assessment, 醫療科技評估組織）以及主要付費機關面臨一種可能帶來終身療效的益處，但卻只有幾年的臨床證據，因此無法預估的終身經濟效益或是療效結果，讓目前各國在是否給付高藥價藥品時面臨許多挑戰。

OBR (outcome based reimbursement) 即以治療結果或成效為給付基礎，從 10 年前發展至今，已成為許多國家針對高藥價藥品採用的給付方式之一，而這篇文獻即以不同方式的 OBR 為基礎，探討法國、德國、西班牙、義大利、英國以及美國的應對模式。文獻中主要以 Kymriah (tisagenlecleucel) 以及 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 為例，且比較了單一付費系統 (亦即，健保單位；如歐盟) 以及多付費系統 (如美國) 以 OBR 為基礎所做出的區別應對。

文獻主要參考各法規單位、 HTA 單位、政府衛生單位、給付單位以及保險單位（公家以及私人）。共參考幾個重點方向：

各國家所採用的付費機制
依病人治療成效結果給付，代表需搜集真實世界證據，亦即，個別病人數據（individual patient data, IPD) 結果。
HTA 根據所產生的臨床數據發展進行評估、未來給付建議以及價格調整（coverage with evidence development, CED)。
上述常會依據世代研究所提供的上市後臨床數據亦或是臨床試驗數據分析。
多數的 HTA 組織以及主管機關對於療效結果之成效分析較感興趣。
使用的數據搜集資料庫（如果有的話）。
給付機制結合藥品成效相關規範（如果有的話）。

歐洲

在歐洲國家中，法國、德國、義大利、西班牙以及英國都有所謂的健保系統，可支付全部或大多數人民需要的醫療科技（其中包含藥品、醫材、術式等）。但其中義大利以及西班牙的健保給付也分由各地方政府掌管，並非統一由中央主管機構管理。而這些國家/地區都有醫療科技評估單位，負責評估新醫療科技的療效與安全性以及建議後續給付與否。

法國

法國對於新創醫療科技最常以所謂的依據臨床證據發展進行給付（coverage with evidence development，CED），亦可使用於藥品上市前，給予「暫時使用許可（Autorization Temporaire d’Utilization, ATU）」之早期可近性方案。ATU 可使藥品在未上市前尚未經過 HTA 的評估和建議用於有需要的病人。在 ATU 階段時，藥廠可自由設定藥價。ATU 方案可用於真實世界中搜集法國病人對此藥之療效與安全性數據，而這些數據亦被用於完善臨床試驗證據以供後續 HTA 審查與建議。

CED 對於藥品上市後的不確定性也發揮其作用，如 Kymriah 和 Yescarta 在之前皆申請 ATU，但在後續 Transparency Committee’s (TC) 討論時，卻決定這兩項藥品皆需要在上市後搜集後續臨床療效與安全性數據，且分別於 28 天、100 天以及 6 個月進行。主要搜集的數據包括：存活率、恢復狀況、疾病進展及不良反應。而這些數據可藉由 Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC) 數據平台蒐集。

而像另一個藥品 Zynteglo ，由於其療效與安全性證據不足，因此 TC 要求在上市後的三年內需提供相關病人數據給 HTA 單位，同時建議應建立一個資料庫收集所有法國病人的數據，其中包含病人基本資料、療效以及長期耐受性；同時可以與法國地中海型貧血病人資料庫合作以取得更多數據以利後續分析。

德國

在德國一開始 OBR 概念尚未完善，但由於基因與細胞療法的引進促使這概念快速發展，而在德國藥品上市前 12 個月，藥廠有定價的自由至政府審查完畢且完成擬定價格。最近的發展即是藥廠與付費者代表共同尋找以個別病人數據（IPD）作為 OBR 的證明，與此同時，主管機關更要求這些基因療法需提供後續長期臨床療效與安全性數據以 HTA 參考。

Kymriah 和 Yescarta 就以存活率為其成效結果評估，而讓德國 Verband der Ersatzkassen (VDEK) 與 Gesellschaft fur Wirtschaftlichkeit und Qualität (GWQ) 給付。同時 VDEK 也與 Zolgensma 和 Zynteglo 簽署以 OBR 模式評估後進行給付。

義大利

Italian Medicines Agency (AIFA) 是主要進行 HTA 評估與建議、和法規的單位，而以 OBR 模式進行給付的已在義大利運作許久，尤其是針對高價癌症藥品給付。但 Kymriah 和 Yescarta 的引進， AIFA 卻採取不同的選項；一方面，針對 Yescarta ，第一次根據療效成效給付是在治療後180天開始；而 Kymriah 則是在第一次治療時即給付。這代表著就算病人已開始接受 Yescarta 治療，但未達到雙方（主管機關和藥廠）同意的療效且持續長達六個月之前，藥廠可能無法進帳。如同在法國 ATU 一樣，義大利也有個類似的，名為 Law 648 list，如 Zolgensma 就以這樣的方式申請得到暫時許可，但由於資訊不透明，從公開的資料上無法看到 IFA 是否要求該藥廠提供後續的臨床數據分析。

西班牙

在西班牙僅有 Kymriah 和 Yescarta 的給付可在主管機關公開資料上搜尋的到。而這兩項藥品的臨床數據亦被收檔於西班牙國家衛生服務（ Spanish National Health Service）所建立的Valtermed 資料庫，以收集真實世界之臨床數據。而根據 OBR 協議通過給付的兩個藥品，皆以個別病人數據予以分期給予回扣，與義大利相似。

英國

在英國的醫療科技評估組織，National Institute for Health and Care Excellence (NICE)，發現 Kymriah 在瀰漫性大型B 細胞淋巴癌，每 QALY (quality-adjusted life year：經健康生活品質校正生命年）之遞增成本效果比值（incremental cost–effectiveness ratios , ICER) 為 £42,991 至 £55,403 比該藥品用於急性淋巴性白血病更具成本效益（ £30,000 per QALY)；相對於 Yescarta 之 £50,000 和 £100,000 。兩藥品皆由癌症藥物基金會（Cancer Drug Fund, CDF) 支付，如需由 CDF 支付則會要求由 Systemic Anti-Cancer Therapy (SACT) 資料庫蒐集臨床數據以進行後續分析。

美國

美國的醫療體系分層複雜，且由許多私人及公家保險業者組成。因此在藥品的給付上相較於歐洲只有一個健保給付單位且由HTA統籌評估及建議，美國的藥品給付程序更加複雜。雖然以 OBR 為給付主軸，但皆由各藥廠與保險單位達到的共識為主。以基因治療為例，根據 ICER (Institute for Clinical and Economic Review) 機關的推算，在美國 Kymriah 用於急性淋巴性白血病可達 $45,871 per QALY ，而 Yescarta 用於 B 細胞淋巴癌則為 $136,078 per QALY 。

各國的基因治療相關給付機轉整理如下圖：