肠道菌群失衡竟是神经退化先兆？两项近期研究解密两者潜在关联

人类的肠胃道内有数以兆计的微生物，当中包括细菌、真菌和病毒等不同类别，而它们对生理运作、免疫防御和新陈代谢等人体关键机能的影响也各有不同。现时已有不少研究证实肠道菌群与人类身心健康息息相关，在生理方面，已知肠道微生态失调（Gut dysbiosis）现象有可能导致肥胖症、第 2 型糖尿病、炎症性肠病、肝病和个别类型的癌症（例如乳癌、胃癌、结直肠癌等）。在心理健康层面，也有研究显示肠道菌群失调与忧郁症、焦虑症等精神疾病有关。

此外，随着社会迈向高龄化，阿兹海默症（Alzheimer’s disease）以及帕金森氏症（Parkinson’s disease）这两大好发于高龄者的神经退化疾病（Neurodegenerative diseases）也越趋普遍。近日两项分别来自美国和香港团队的研究发现，两种疾病的早期患者都有出现肠道微生态失调。这些新发现将有望推动后续研究，探讨肠道菌群与早期神经退化疾病发病机制之间的关联，也能验证使用益生菌（Probiotics）和益生元（Prebiotics），或除去有害细菌等调整肠道菌群的方法是否能预防或治疗神经退化疾病。

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从“肠”计议探讨早期阿兹海默症

事实上，科学界已有证据表明，肠道菌群在阿兹海默症的发病机制和病情进展中扮演一定角色。对于未有出现症状的早期（临床前阶段）患者，先前并未有研究去探讨他们的肠道菌群状况，而这个局面因为两位学者之间的一次闲聊而出现转机。Gautam Dantas 和 Beau M. Ances 都是美国圣路易华盛顿大学（Washington University in St. Louis）的医学院教授，前者是肠道微生物专家，而后者则是资深神经科医师。有一天，二人在观看他们的孩子参与少年足球比赛时，正好谈及这个话题，提到科学界对有症状的阿兹海默症患者发病前的肠道菌群变化所知甚少。二人一拍即合，于是共同带领团队展开研究，探索早期无症状患者的肠道微生态状况。

研究成果上月于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊中发表。团队招募了 164 名认知能力正常的受试者，实验期间他们会提供粪便、血液和脑脊髓液样本、以及 24 小时饮食记录，并接受正子断层扫描（PET）和脑部磁振造影（MRI）的测试。通过分析他们的脑扫描图像和脑脊髓液样本，研究人员根据生物标记证据将 49 位有早期阿兹海默症的受试者（患者组），与其余 115 人（健康组）区分开来，然后比较两组受试者肠道菌群的组成和分布。结果发现尽管两组人的饮食状况相似，患者组的肠道菌群组成和微生物功能与健康组存在显著差异。此外，文章中又提到肠道菌群组成的变化虽然与神经退化标记物无关，但与 β 类淀粉蛋白（Beta-amyloid，Aβ）和 tau 蛋白的累积相关，这两种蛋白都是阿兹海默症的病理生物标记（Pathological biomarkers）。

上述发现显示肠道菌群可能在阿兹海默症病程早期就会发生变化，意味着健康族群与早期患者之间的肠道菌群存在差异，而且日后或许可以将之应用于阿兹海默症的早期检测。再者，研究团队确定了与早期阿兹海默症相关的特定类型肠道细菌，他们认为如果将这些菌群特征纳入用于预测早期病况的机器学习算法之中，将有助提升其准确度、灵敏度和特异性。

Ances 教授指出，与脑部扫描、脊髓穿刺等现行方法相比，以肠道菌群作为筛查工具的好处在于其简单易用、创伤性较小、更为大众所接受。他说：“有朝一日，民众可能只需提供一份粪便样本，就能够发现自己是否属于罹患阿兹海默症的高危族群。”展望未来，如果后续研究能够确立肠道菌群与阿兹海默症间的因果关系，就可以以此为标的研发针对性干预措施，从而延缓阿兹海默症病情恶化甚至预防症状产生。

香港中大团队新发现，肠道菌群失衡或是帕金森氏症先兆

帕金森氏症是全球最常见的运动障碍疾病（Movement disorder），也是仅次于阿兹海默症全球第二常见的神经退化疾病，其症状包括手足颤抖、失去平衡、认知障碍、睡眠障碍和感官缺失等等。根据世界卫生组织（WHO）2019 年的数据，全球约有 850 万名帕金森氏症患者，而台湾健保署 2021 年的统计则显示台湾约 7.7 万人罹患此病。目前医学界逐渐建立共识，认定越早开始介入治疗，就越能够延缓症状恶化、减轻对患者的影响。近日香港中文大学（中大）医学院的一项研究发现，处于帕金森氏症先兆期的人及其直系亲属会出现与已发病的患者类似的肠道微生态失衡现象。团队指出，此发现揭示肠道微生态失衡是帕金森氏症非常早期的风险因素，因此透过检测肠道微生态，有望找出高风险演变为帕金森氏症的个案，从而取得先机提供适切治疗。

帕金森氏症潜伏期可长达 10 至 20 年，期间约有半数病患会出现一种名为“快速动眼期睡眠行为障碍”（Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）的睡眠问题。患者由于在快速动眼期内缺乏肌张力抑制，在睡眠时会表现出与梦境情节呼应的失控暴力行为，例如翻滚、喊叫、拳打脚踢等。研究显示 90% 以上的 RBD 患者在 15 年内会演变成帕金森氏症及其他神经退化疾病。中大医学院精神科学系于 2019 年进行全球首个 RBD 家庭研究，证实与 RBD 病人有直接血缘关系的亲属出现 RBD、帕金森氏症和其他神经退化疾病的机会是一般人的 3 至 6 倍。

为了探索肠道菌群与帕金森氏症之间的关联，中大医学院联同德国卡塞尔 Paracelsus-Elena 医院（Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel）组成跨领域团队展开研究。团队在 2018 至 2021 年期间合共招募 441 名受试者，当中包括健康人士、RBD 患者及其直系亲属和早期帕金森氏症患者，成果已于 5 月初在《自然通讯》（Nature Communications）期刊中发表。透过分析受试者的粪便样本，研究人员结果发现 RBD 患者及其直系亲属的肠道会出现与帕金森氏症患者类似的肠道微生态失衡，主要表现为肠道内有益健康的细菌减少，促进炎症和破坏肠道屏障功能的细菌增多。

中大医学院精神科学系黄蓓教授解释：“肠道细菌的改变可以影响肠道和脑部健康。帕金森氏症患者肠道屏障的完整性遭到破坏，导致促炎因子（Pro-inflammatory cytokine）和微生物的某些代谢产物更容易流入神经系统，继而令突触核蛋白（Synuclein）在肠道神经系统以至中枢神经系统中沉积，最终引致神经细胞死亡，反映肠道微生态失衡有机会是引致帕金森氏症发病的关键因素。”

团队发现 12 个微生物标记可有效将 RBD 患者与健康人士区分，日后有望透过机器学习模型进行筛检，以辨别有特异性的肠道微生物特征，找出患有 RBD 和处于帕金森氏症先兆期的个案，从而及早介入，减低演变成帕金森氏症的机会。中大医学院精神科学系系主任荣润国教授表示，透过使用益生菌、益生元、或除去有害细菌等改善肠道菌群健康的方法，有望可以尽早对 RBD 患者施行干预，从而预防或治疗帕金森氏症及其他神经退化疾病。

延伸阅读：离阿兹海默症疗法开发又更进一步！MIT 透过单细胞分析技术研究脑内细胞的五大机转

参考资料：
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3667473/
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35105664/
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5. https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/gut-microbiome-composition-may-warn-of-early-alzheimers-disease/
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9. https://www.nature.com/articles/s41467-023-38248-4