腸道菌群失衡竟是神經退化先兆？兩項近期研究解密兩者潛在關聯

人類的腸胃道內有數以兆計的微生物，當中包括細菌、真菌和病毒等不同類別，而它們對生理運作、免疫防禦和新陳代謝等人體關鍵機能的影響也各有不同。現時已有不少研究證實腸道菌群與人類身心健康息息相關，在生理方面，已知腸道微生態失調（Gut dysbiosis）現象有可能導致肥胖症、第 2 型糖尿病、炎症性腸病、肝病和個別類型的癌症（例如乳癌、胃癌、結直腸癌等）。在心理健康層面，也有研究顯示腸道菌群失調與憂鬱症、焦慮症等精神疾病有關。

此外，隨著社會邁向高齡化，阿茲海默症（Alzheimer’s disease）以及帕金森氏症（Parkinson’s disease）這兩大好發於高齡者的神經退化疾病（Neurodegenerative diseases）也越趨普遍。近日兩項分別來自美國和香港團隊的研究發現，兩種疾病的早期患者都有出現腸道微生態失調。這些新發現將有望推動後續研究，探討腸道菌群與早期神經退化疾病發病機制之間的關聯，也能驗證使用益生菌（Probiotics）和益生元（Prebiotics），或除去有害細菌等調整腸道菌群的方法是否能預防或治療神經退化疾病。

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從「腸」計議探討早期阿茲海默症

事實上，科學界已有證據表明，腸道菌群在阿茲海默症的發病機制和病情進展中扮演一定角色。對於未有出現症狀的早期（臨床前階段）患者，先前並未有研究去探討他們的腸道菌群狀況，而這個局面因為兩位學者之間的一次閒聊而出現轉機。Gautam Dantas 和 Beau M. Ances 都是美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）的醫學院教授，前者是腸道微生物專家，而後者則是資深神經科醫師。有一天，二人在觀看他們的孩子參與少年足球比賽時，正好談及這個話題，提到科學界對有症狀的阿茲海默症患者發病前的腸道菌群變化所知甚少。二人一拍即合，於是共同帶領團隊展開研究，探索早期無症狀患者的腸道微生態狀況。

研究成果上月於《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）期刊中發表。團隊招募了 164 名認知能力正常的受試者，實驗期間他們會提供糞便、血液和腦脊髓液樣本、以及 24 小時飲食記錄，並接受正子斷層掃描（PET）和腦部磁振造影（MRI）的測試。通過分析他們的腦掃描圖像和腦脊髓液樣本，研究人員根據生物標記證據將 49 位有早期阿茲海默症的受試者（患者組），與其餘 115 人（健康組）區分開來，然後比較兩組受試者腸道菌群的組成和分佈。結果發現儘管兩組人的飲食狀況相似，患者組的腸道菌群組成和微生物功能與健康組存在顯著差異。此外，文章中又提到腸道菌群組成的變化雖然與神經退化標記物無關，但與 β 類澱粉蛋白（Beta-amyloid，Aβ）和 tau 蛋白的累積相關，這兩種蛋白都是阿茲海默症的病理生物標記（Pathological biomarkers）。

上述發現顯示腸道菌群可能在阿茲海默症病程早期就會發生變化，意味著健康族群與早期患者之間的腸道菌群存在差異，而且日後或許可以將之應用於阿茲海默症的早期檢測。再者，研究團隊確定了與早期阿茲海默症相關的特定類型腸道細菌，他們認為如果將這些菌群特徵納入用於預測早期病況的機器學習演算法之中，將有助提升其準確度、靈敏度和特異性。

Ances 教授指出，與腦部掃描、脊髓穿刺等現行方法相比，以腸道菌群作為篩查工具的好處在於其簡單易用、創傷性較小、更為大眾所接受。他說：「有朝一日，民眾可能只需提供一份糞便樣本，就能夠發現自己是否屬於罹患阿茲海默症的高危族群。」展望未來，如果後續研究能夠確立腸道菌群與阿茲海默症間的因果關係，就可以以此為標的研發針對性干預措施，從而延緩阿茲海默症病情惡化甚至預防症狀產生。

香港中大團隊新發現，腸道菌群失衡或是帕金森氏症先兆

帕金森氏症是全球最常見的運動障礙疾病（Movement disorder），也是僅次於阿茲海默症全球第二常見的神經退化疾病，其症狀包括手足顫抖、失去平衡、認知障礙、睡眠障礙和感官缺失等等。根據世界衛生組織（WHO）2019 年的數據，全球約有 850 萬名帕金森氏症患者，而台灣健保署 2021 年的統計則顯示台灣約 7.7 萬人罹患此病。目前醫學界逐漸建立共識，認定越早開始介入治療，就越能夠延緩症狀惡化、減輕對患者的影響。近日香港中文大學（中大）醫學院的一項研究發現，處於帕金森氏症先兆期的人及其直系親屬會出現與已發病的患者類似的腸道微生態失衡現象。團隊指出，此發現揭示腸道微生態失衡是帕金森氏症非常早期的風險因素，因此透過檢測腸道微生態，有望找出高風險演變為帕金森氏症的個案，從而取得先機提供適切治療。

帕金森氏症潛伏期可長達 10 至 20 年，期間約有半數病患會出現一種名為「快速動眼期睡眠行為障礙」（Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）的睡眠問題。患者由於在快速動眼期內缺乏肌張力抑制，在睡眠時會表現出與夢境情節呼應的失控暴力行為，例如翻滾、喊叫、拳打腳踢等。研究顯示 90% 以上的 RBD 患者在 15 年內會演變成帕金森氏症及其他神經退化疾病。中大醫學院精神科學系於 2019 年進行全球首個 RBD 家庭研究，證實與 RBD 病人有直接血緣關係的親屬出現 RBD、帕金森氏症和其他神經退化疾病的機會是一般人的 3 至 6 倍。

為了探索腸道菌群與帕金森氏症之間的關聯，中大醫學院聯同德國卡塞爾 Paracelsus-Elena 醫院（Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel）組成跨領域團隊展開研究。團隊在 2018 至 2021 年期間合共招募 441 名受試者，當中包括健康人士、RBD 患者及其直系親屬和早期帕金森氏症患者，成果已於 5 月初在《自然通訊》（Nature Communications）期刊中發表。透過分析受試者的糞便樣本，研究人員結果發現 RBD 患者及其直系親屬的腸道會出現與帕金森氏症患者類似的腸道微生態失衡，主要表現為腸道內有益健康的細菌減少，促進炎症和破壞腸道屏障功能的細菌增多。

中大醫學院精神科學系黃蓓教授解釋：「腸道細菌的改變可以影響腸道和腦部健康。帕金森氏症患者腸道屏障的完整性遭到破壞，導致促炎因子（Pro-inflammatory cytokine）和微生物的某些代謝產物更容易流入神經系統，繼而令突觸核蛋白（Synuclein）在腸道神經系統以至中樞神經系統中沉積，最終引致神經細胞死亡，反映腸道微生態失衡有機會是引致帕金森氏症發病的關鍵因素。」

團隊發現 12 個微生物標記可有效將 RBD 患者與健康人士區分，日後有望透過機器學習模型進行篩檢，以辨別有特異性的腸道微生物特徵，找出患有 RBD 和處於帕金森氏症先兆期的個案，從而及早介入，減低演變成帕金森氏症的機會。中大醫學院精神科學系系主任榮潤國教授表示，透過使用益生菌、益生元、或除去有害細菌等改善腸道菌群健康的方法，有望可以儘早對 RBD 患者施行干預，從而預防或治療帕金森氏症及其他神經退化疾病。

延伸閱讀：離阿茲海默症療法開發又更進一步！MIT 透過單細胞分析技術研究腦內細胞的五大機轉

參考資料：
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3667473/
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