免疫媒介（immune-mediated）的肠道疾病，如移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease，GVHD）或发炎性肠道疾病（inflammatory bowel diseases，IBD）的严重程度，与肠道微生物组的改变有关。但导致微生物群落破坏的原因仍然是个谜。美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）、密西根大学（University of Michigan）和 GVHD 动物模型合作机构的研究人员发现，肠道微生物组的改变与免疫媒介的肠道损伤后肠道氧含量（oxygen levels）的增加有关。该研究同时表示，通过药物降低肠道氧气含量可以缓解微生物失衡，并降低肠道疾病的严重程度。
研究论文主要作者、贝勒大学 Dan L. Duncan 综合癌症中心的 Pavan Reddy 博士说：“我们不明白为何微生物在许多疾病中发生变化，而且如何发生。这项研究是第一个为肠道微生物组失衡加剧 GVHD 和可能的其他 IBD 提供解释和潜在解决方案的研究之一。”
2023 第七届亚洲微生物体趋势论坛，国际讲者 Rob Knight、傅静远教授谈微生物用于疾病检测与跨体学研究方向（基因线上国际版）肠道环境结构不只影响厌氧菌和肠道疾病，更可能危及生命
该团队表示：“肠道微生物组的组成直接影响人类健康和疾病。一个健康的肠道居住着一个多样化的群落，这些群落主要是绝对厌氧菌（obligate anaerobic bacteria），这些群落受到宿主遗传、饮食和免疫力的影响。这种多样化微生物群落的平衡被破坏，也就是生态失调，通常以微生物群落结构的转变为特征，并且与包括免疫媒介的肠道疾病（如 GVHD）有关。然而，导致生态失衡的机制尚不清楚。”
胃肠道移植物抗宿主疾病 ( Gastrointestinal GVHD，GI GVHD ) 是进行同种异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; allo-HSCT）时，可能危及生命的潜在并发症。研究团队表示，正因为此并发症使许多有效治疗血癌和遗传性血液疾病的疗法变得无法使用；再者，因肠道微生物多样性的减少、绝对厌氧菌相对于其他细菌的减少，造成因 GVHD 而增加的死亡率，与微生物组在 GVHD 中的作用、以及造成生态失调的机制是否有关，目前还不清楚，亦无法得知 HSCT 之前或之后的生态失调，是否直接增加或减缓了 GVHD 严重程度。但团队希望能了解，是什么让 GVHD 变得更糟，以便能够有效地控制它。
透过对小鼠模型的研究，研究团队发现，免疫细胞对肠道细胞（intestinal cell）造成的损伤，会阻止这些细胞充分利用氧气来发挥其正常功能。移植前的生态失调本身并不致病（pathogenic）， HSCT 后的生态失调，是同种异体 HSCT 后同种异体供体 T 细胞（donor T cells），引起的组织损伤导致肠腔氧水平变化的结果。因此，所有未被肠道细胞利用的氧气都会渗入（oozes）肠道，改变常态微生物的环境。同时，团队在多个特定的无特定病原体（specific pathogen-free，SPF）、无菌和无菌胃肠道 GVHD 小鼠模型中发现，致病性 T 细胞引发的肠道损伤，改变了胃肠道中的环境氧气水平并导致生态失调。
Reddy 博士说：“我们肠道中的大多数有益微生物都是厌氧（anaerobic）细菌，当肠道中的氧气含量增加时，这些微生物往往会消失，氧气水平的增加解释了在这些发炎性疾病背景下，微生物组的变化。”
铁螯合剂老药新用，功效可能更胜以往
研究结果指出，降低肠道中的氧气水平以恢复正常的肠道环境，可以帮助重建微生物群落的平衡并减弱 GVHD 的影响。他们透过一种常用的减少铁超载的药物，一种铁螯合剂（iron chelator），可以减轻微生物失衡并降低 GVHD 的严重程度。多年来，铁螯合剂一直用于治疗铁过量所导致的组织损伤，例如血色素沉着症（hemochromatosis）。铁螯合剂是一种可与铁结合、将其从体内清除的化合物。研究过程中，团队发现铁螯合剂也可以起到吸氧的作用，例如在动物模型中，铁螯合剂去除了肠道中的铁，恢复缺氧的环境，为厌氧菌提供了繁殖的机会。
新型非免疫抑制策略：以肠道氧气水平为目标以减轻 T 细胞驱动的肠道疾病
铁螯合的其中一个优点，是可以减少或避免使用控制 GVHD 的免疫抑制药物。抑制免疫系统虽然可以控制 GVHD，但也有感染的风险，这可能会危及生命。若铁螯合有助于控制患者的病情，那将是一种治疗 GVHD 的新型非免疫抑制方法，而且尚无明显的副作用。
虽然研究仍有其侷限性，也需要进一步研究。但他们目前得出的研究数据显示，氧气作为生态失调机制和铁螯合，可成为改善非感染性免疫媒介的肠道疾病的治疗靶点。研究人员的下一步包括：研究铁螯合是否有助于控制接受骨髓移植的患者的 GVHD 严重程度。研究数据提供了一种诱导生态失调的机制，并证明透过调节环境氧气来促进生态平衡可降低异基因 HCT 后肠道损伤的严重程度，因此，针对环境肠道氧气水平可能代表一种新型的非免疫抑制策略，以减轻 T 细胞驱动的肠道疾病。
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