上帝之下眾人之上的基因編輯神手—合成生物學之父 George Church 訪台

如果要用一句話來形容Dr. George Church，許多人會說他是「最大膽的合成生物學家」。你可能聽過基因編輯，但你大概沒想過基因編輯可以做些多麼瘋狂的事！那些電影裡才會出現的驚人點子：編輯DNA來治療遺傳性疾病、編輯老化基因逆轉衰老、用DNA取代USB儲存數位數據、改造出不會被病毒感染的細胞、將豬的器官移植到人體（異種移植）、從零開始合成人類基因組…都已經在逐步實踐，而這些讓人為之讚嘆的想法，都來自這位被譽為「合成生物學之父」的哈佛教授—Dr. George Church。本次 Church 受邀來台至台大基因體暨蛋白體醫學研究所演講，基因線上有幸專訪到這位傳奇般的人物，與我們分享他的基因編輯之路。

George Church 是哈佛醫學院以及麻省理工學院（MIT）的教授，同時也是美國國立衛生研究院基因組科學卓越中心主任，他所發表的論文超過500篇，專利出版多達143項，其在1994年開發出第一個基因組定序技術，對後續定序技術的發展影響深遠，引領生技領域進入全新紀元—基因體時代。除了學術成就卓越以外，George Church在生技醫療產業更是佔有舉足輕重的地位，他創辦超過20家生醫新創公司，將實驗室研發技術與專利帶入產業，應用於基因治療、幹細胞工程、類器官開發、異種移植等領域。

個人基因體計畫海納全球基因庫推動基因科學前行

訪談中，Church 談及他在2005年所發起的「個人基因體計畫」(Personal Genome Project, PGP)，他表示各國不論公有或私有的基因庫，大多採取去識別化的方式來收集基因數據，以期保障基因數據提供者的身份，但這同時也造成從基因數據回溯臨床紀錄時的問題，另外也無法在同一組基因數據上持續更新個人的臨床資料、生活型態變動等資訊，且這些基因庫在使用上及數據的取得多有限制，因此 Church 發起 PGP，希望鼓勵參與者以非匿名的方式，公開分享他們的基因組數據、健康與試驗數據等資料，建立公共基因組數據庫，並讓該資料庫成員可以共享各國的基因體數據，以利各項需基因數據為基礎的相關研究進行。本次來台亦是希望可以與臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）合作，他相當肯定台灣加入PGP的意願，而台灣的加入將可豐富該資料庫的亞洲族群數據。僅管許多人對於PGP公共數據庫的隱私安全的提出質疑，擔憂是否將淪為犯罪工具或牽涉到實驗道德問題，面對質疑，Dr. George Church 認為不能因噎廢食。他補充解釋，在發展基因技術的同時，科學家亦投入許多心力開發基因工程技術的安全網，彌補應用端的安全漏洞，企盼將負面影響的風險降到最低。

George Church 訪台在台期間於台大基蛋所演講

近年，基因編輯技術的討論熱度高漲，在技術漸臻純熟之際，其學術產業與醫學臨床的相關應用開發皆是眾所矚目的議題，Dr. George Church對於基因編輯技術的未來，當然也存在著許多想像，他舉例說明，現被廣泛用於感染細胞的腺病毒相關病毒（adeno-associated virus, AAV) 仍存在一些風險，比如誘發全身性免疫反應、造成肝指數異常等，若應用在基因治療上可能會對患者造成危害，另外感染細胞的精準度也相對較低。Church 團隊嘗試利用基因工程的方式，編修AAV外殼（capside）的基因序列，再將改良後的AAV用以感染動物及人體細胞，運用機器學習反覆挑選出高效率、低免疫反應的序列組合，經改良後的AAV可逃避免疫系統和精確遞送載體至目標組織，相關技術後來衍伸成立Dyno Therapeutic公司，專注於透過機器學習優化基因治療的各個環節。

技術突圍多重基因編輯開創新局

不僅於此，Church的團隊在多重基因編輯（multiplex editing）上展現絕具亮點的研究成果。雖然他們並不是第一個執行多重基因編輯的團隊（在這之前，張峰博士的團隊曾經做過多重基因編輯的相關研究），但Church認為能夠同時編輯越多基因，將越能展現基因編輯技術的優勢，他表示：「希望團隊能秉持著不設限的態度。」持續優化相關編輯技術：其團隊用鹼基對替代的方式（比如C-G鹼基對替換成A-T鹼基對）取代剪切剔除單一鹼基，成功克服多重基因編輯造成的DNA斷裂毒性問題（DNA-nick toxicity），在癌細胞以及iPS細胞中，可編輯數千到一萬三千個變異位點且不會誘發細胞啟動凋亡機制，這無疑為大規模基因編輯打開一扇大門。

在克服多重基因編輯的難題後，Church有個更加大膽的想法，他們嘗試在豬隻細胞上剔除所有豬內源性逆轉錄病毒（Porcine endogenous retrovirus, PERVs）的基因片段，此外，更對抗體反應、補體反應、細胞免疫反應等相關的基因進行編輯，試圖解決免疫相容性問題，讓這些豬隻的器官有機會應用於人體移植。這項實驗不僅證實了CRISPR編輯技術已具備足夠的精確度，可準確編輯散落於全基因體各處的特定基因片段，更被視為有望解決移植器官短缺的解決方案。隨後，George Church 成立 eGenesis，並與位於中國的啟函生物，共同研發豬隻基因編輯，專注於異種器官移植的各項開發。

潘朵拉的盒子與走鋼索的人？

當基因編輯越發強大，大眾總不免期待去探索這個創世紀的技術是否有所極限？基因改造人類、逆轉衰老、人造生物等話題，從技術安全、醫用範圍到倫理道德皆引發各界爭論不休，甚至出現「科學家將扮演上帝之手」的聲浪，面對這樣的聲音，Church 相當冷靜地回答：「我們不是要創造超級人類！」他以衰老議題為例，說明人類在年紀漸長的過程，器官也會跟著老化，無法良好的運作，也間接造成老化相關疾病的發生，比如第二型糖尿病、心臟損傷、骨關節炎等，他的實驗室目前共有48套潛在的基因療法可以逆轉器官老化，這些研究的方向並非要成為長生不老的仙丹，而是希望增強器官功能，讓飽受老化疾病困擾的患者有被治癒的機會，也因此 Church 將技術衍伸成立 Rejuvenate Bio 公司，專注於抗老化基因療法的開發。

科學界普遍對於「編輯生殖細胞」抱持相當保留的態度，多以此為底線，並小心絕不越界。2018年中國科學家賀建奎運用基因編輯技術，編輯雙胞胎胚胎的CCR5基因，編輯後的胚胎成功受孕並誕生，引發各界撻伐。在一片謾罵聲浪中，Dr. George Church 則是少數表態保持較為中立看法的學者。他認為應先暸解對方的實驗規劃與數據才能做出評論，且生殖細胞的基因編輯，並非全然不可碰觸之地，編輯生殖細胞也不代表要創造進化人種。從遺傳性疾病的角度切入，Church 認為生殖細胞的編輯，能夠永久的為疾病帶因的家庭化解遺傳性疾病的隱憂，就如同基因療法，可以幫助某些患者脫離終身服藥的困境，正確的運用技術將能為大眾創造最大福祉。Church甚至提出開發配對約會(match dating) App的想法，有如綁定基因資訊的配對軟體，透過App把關在約會前就先排除可能共同帶有罕見隱性遺傳性疾病帶因的組合，以避免後續結婚生子面臨罕見疾病的風險，運用科技從源頭杜絕疾病。

George Church 的過往研究相當令人驚艷，科學成就有目共睹，然而他並沒有停下腳步，許多前衛與瘋狂的點子不斷推陳出新，不僅是基因編輯，Church更希望能從零開始合成人類基因體，藉此突破基因編輯的侷限性，亦或是為太空探索做足準備，在未來的某日，透過基因編輯幫助人類適應太空環境。他認為目前的研究成果都僅是冰山一角，未來還有更多的可能性。在被問及是否會編輯自己的基因時？他更不諱言地表示，未來當基因編輯技術更加成熟與安全，且經臨床驗證後，不介意成為第一位受試者，見證劃時代的科學發展。Dr. George Church 與他引以為傲的基因科技，會引領我們走入什麼樣的世界呢？相當令人期待。

文 / Alma Wu

延伸閱讀：走過半世紀的基因定序從研究技術蛻變成為產業支柱 (上)