“在我的职业生涯中，看过许多病人受疾病之苦，我希望可以治愈他们，但我的力量实在有限，让我十分沮丧。直到遇见基因体学……”── 日本传奇骨科医师 池川志郎
池川志郎教授（Shiro Ikegawa）是日本医界的传奇人物，毕生致力于罕见骨骼与关节类疾病的研究。 1990 年代，在阅读几篇遗传学论文后，看见疾病被治愈的可能，因而启发他投入分子生物学的世界。随着现今不断进步的基因科技，科学家能更有效率地找到致病基因，更深入探究疾病的运作机制，为罕见疾病带来新契机。基因线上很荣幸访谈到这位日本知名骨科大师，听他分享从骨科医师投入基因体研究的契机、基因体时代该有的正确观念及“一年发表一篇国际期刊”的成功秘诀，让我们来一探究竟！
生命密码造就个体独特的面貌，也影响疾病感受性的不同
“什么是基因体（genome）？”访谈一开始，池川教授便问我们是否了解这个对当今医学影响甚钜的名词。“基因体 （genome）就是一个生物体内 DNA 中所包含的全部遗传讯息。”由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（ G）与胸腺嘧啶（T）四个碱基所排列而成生命的密码，在基因体中总共有30亿个碱基，然而，在人与人之间，这 30 亿个符号的排列组合约 99.9% 是相同的，仅有约 0.1% （1/1300）的差异，即基因多形性（genetic polymorphism），造就每个人独一无二的面貌与特质。而除了外观上的差异，也包含个人对疾病感受性（disease susceptibility）的影响，“透过研究分析这些遗传变异，我们得以深入了解遗传性疾病的运作机制。”池川教授说。
基因体科技 开启骨科类疾病的新契机
池川教授表示自己原是骨科医师出身，加上骨科类疾病在日本并不少见，因此进入基因体领域时，选择从骨骼与关节类疾病（bone and joint diseases）切入，多年来致力于找出关键基因位点，开发更多新的治疗药物。
他提到，骨骼与关节类疾病可分为两大类：单基因疾病（monogenic disease）和多基因疾病（polygenic disease）。单基因疾病即单一基因所造成的疾病，包含许多难治性疾病，例如：骨骼发育不良症（skeletal dysplasia），可运用全外显子定序（whole exome sequencing, WES）或全基因体定序（whole genome sequencing, WGS）技术，对单基因疾病的致病机制做更深入的解析。至今池川教授团队已发现 25 个相关基因；多基因疾病则涉及两个以上的基因结构或表达调控的改变，例如：骨关节炎 （osteoarthritis）、骨质疏松症（osteoporosis）和椎间盘退化性疾病（lumbar disc degeneration, LDD），透过易感基因检测，有助于这类疾病的诊断以及开发新的治疗方案，造福更多病患。
“罕见疾病乍听之下罹病人数不多，但就骨骼类疾病而言，仅在日本，就有 1000 万人罹患手部、腿部及关节处的退化性疾病，导致疼痛与行走困难。”池川教授说，在 70 岁以上的日本人群中，有 30% 患有骨关节炎（osteoarthritis），且该疾病会随着年龄成长而迅速发展，为高龄化社会不可忽视的重要问题；再者，有超过 1% 的日本人罹患椎间盘退化性疾病如椎间盘突出 （spinal disc herniation，或 intervertebral disc herniation），在久坐的上班族中相当常见，会引起腰痛合并下肢疼痛、麻痺或无力等症状。然而，目前这类疾病的研究仍有所不足，这也正是池川教授和他的团队努力不懈的原因，惟有对这类疾病更加了解，才有望找到可行的治疗方式。在池川教授的实验室中，透过遗传多型性（genetic polymorphism）分析，来深入探索这类疾病的成因。近年来，他和他的团队已成功鉴定 GDF5 作为骨关节炎的新型致病基因； COL11A1、TBSP2 以及 MMP9 为椎间盘突出的新型致病基因；在国际合作的部分，也发现 asporin（池川教授团队发现）和 GDF5 是导致骨关节炎发病的种族独立危险因子（ethnicity-independent risk factors），并进行相关的药物开发。
人类疾病须以“人”为研究主体
在研究疾病的过程中，池川教授有感而发：“大家都知道基因敲除鼠（knockout mice），但你听过基因敲除人（ knockout human） 吗？”在实验室里，经常使用某些基因有缺失的小鼠作为研究模型，即基因敲除鼠（knockout mice），但并非所有的疾病都能以小鼠当模型，以痛风（Gout）为例，该疾病在人类十分常见，但小鼠罹患的机率却趋近于零，因为哺乳类动物普遍拥有一种可帮助分解尿酸的酶 ── 尿酸氧化酶（uricase），uricase 会将尿酸分解成尿囊素，再随尿液排出；而在原始人猿和现代人类身上，却因为基因突变而让 uricase 无法正常发挥功能，因此人类血中尿酸浓度比一般哺乳动物更高，也就容易出现痛风的问题。因此，仅管动物模型在疾病研究中扮演重要的角色，但在面对人类特有疾病时，池川教授认为还是要从病患的基因体研究着手，才能真正解决问题。
在基因体时代：基因解码不稀奇，后续配套才重要
随着基因科技的突飞猛进，人体基因体密码已解开，且找到疾病的易感基因位点也不是难事，但池川教授提到：“得知 A、T、G、C 的排列顺序，就如同一位国中生拿到一本英文字典，知道单字怎么拼、句子如何组成，但却不见得了解这个单字的意义。所以下一阶段的任务是，如何透过这些基因研究，找到正确且真正有效的治疗方式。”他强调，知道基因序列只是一个开始，真正重要的是去了解基因体学、表观遗传学、甚至蛋白质体学背后的意义，并将这些资讯成功地整合，才能深入了解分子生物学的奥妙，看出疾病运作的端倪。“这是一条漫漫长路，”他说，即便发现了致病基因，也不代表就一定能治愈病人，“这是现代科学的一大挑战，所以我们要善用这本基因体字典，去面对大自然给我们的课题──疾病，勇敢地挑战并克服它，迈向更美好的未来。”
此外，基因体学不仅为医疗领域带来改变，也悄悄地融入一般民众的日常生活中，例如知名基因检测公司 23andMe 推出的消费者基因检测产品，民众只需上网订购，即可得知自己的基因体资讯。对此，池川教授特别提醒，现代民众对新知识接受度高，但若滥用这样的讯息，容易造成无谓恐慌，他认为基因资讯最好的应用方式仍应以疾病治疗为主，在找到关键的致病基因后，最重要的是找到可行的配套措施（actionable），才能真正发挥精准医疗或个人化医疗的精神。
“科技会不断进步，如何去思考才是最重要的 ! ”他点出在互联网时代，讯息传递迅速，如何将正确的知识传递给一般大众相当重要，让大家拥有正确的观念，不造成过度恐慌，才能发挥知识真正的力量。
追求顶尖研究的秘诀：努力不懈与志同道合的好伙伴
最后，对于池川教授的研究团队每年都能在知名国际期刊《Nature Genetics》上发表论文的惊人成就，有没有什么成功的心法？对此，池川教授笑着说：“要完成顶尖研究没有秘诀，就是持续不断地努力，并且热爱你的工作。人的一生很短暂，想完成的事情很多，因此一定要找到志同道合的伙伴，共同努力、逐梦踏实。与疾病的对抗是一场永无止尽的战争，而我很幸运，在世界各地拥有许多好战友，能一起在有限的人生旅途中，并肩作战。”从池川教授的眼神中，除了散发出投身研究的热诚，更多了珍惜友情的温暖氛围。
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审稿 / 北医大学药学院 临床药物基因体暨蛋白质体硕士学位学程主任 张伟峤 教授/副院长
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