基因線上此次基因與細胞治療專題，榮幸採訪中興大學生命科學系 蘇鴻麟教授，是國內少數在細胞治療領域中，橫跨學術研究、產業、以及臨床經驗的 iPS 細胞專家學者。蘇教授帶領開發的「萬能幹細胞」神經分化技術不僅獲得國家新創獎肯定，在台、美、日都已成功申請專利。專訪中蘇教授深入介紹 iPS 細胞治療原理、臨床應用現況，除此他也分享近年推動成立的通用幹細胞公司（DuoGenic Stem Cells） ，加速組建台灣細胞治療產業鏈的豐富經驗。
細胞治療第一要務！確保細胞移植的安全性
「萬能幹細胞的臨床應用，確保安全無虞，是 iPS 研究開發最先需要考量的。」
幹細胞技術是再生醫療備受矚目的一環，不論誘導性萬能幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）、胚胎幹細胞（embryonic stem cell, ESC）都具有自我增生複製、且能分化為不同功能用途細胞的優勢，因此於退化性疾病的治療中被寄予厚望。但是蘇教授提到，iPS 幹細胞具有高度複製的能力，也同時挾帶著形成腫瘤的風險。任何細胞移植都必須是分化完全的狀態，才能確保臨床治療安全性。
而隨著細胞治療衍生的胞外體（extracellular vesicles, EVs）囊泡治療，同樣具備組織重建功能，且由於其包覆物內容為 RNA、蛋白質等不會自我增生的物質，和幹細胞相比，分化為腫瘤的風險大幅降低。不過也因胞外體研究起步較晚，有效成分分析和長期風險都需要持續累積觀察。
細胞治療選題、製程、治療模式與傳統藥物研發差別
細胞治療和所有藥物開發一樣，要縮短基礎研究到臨床應用的距離，關係到新藥選題、藥物作用原理、製程等多樣的議題。以 iPS 細胞治療而言，由於研發過程繁複，從細胞放大、分化、鑑定、活性分析都需投入大量成本，因此目前國際上 iPS 研發的主流趨勢是走向異體細胞（allogeneic）發展，且適應症也多針對常見、對經濟或社會有重大危害的疾病類型，例如阿茲海默症（Alzheimer’s disease）、帕金森氏症（Parkinson’s disease）、第一型糖尿病、老年性黃斑部病變（AMD），以填補重大疾病未滿足醫療需求，同時建立 iPS 細胞治療產品長久發展的商業模式。
「iPS 細胞最大的優勢是提供幾乎無限的分化細胞，移植後可以修復受損組織，達到真正治癒（cure）疾病的目標。」從這個角度來說，細胞治療和一般藥物存在根本的差異。比方小分子、抗體藥物的作用機制多有一對一明確標靶（target）關係，藉由阻斷（block）或者增強（enhance）特定訊號途徑達到治療作用。但是「細胞」卻不同，細胞可以同時產生多重作用（multi-functions），例如間質幹細胞（MSC）同時具備抗發炎、組織修復、細胞分化能力。
相對的，對於細胞治療公司執行臨床試驗，細胞治療的生物標記（biomarker）會需要針對不同適應症，反映其治療效能，而有不同的選擇，才能做好細胞的品管。此外，細胞在人體內具有自我增生及複製的特性，因此細胞治療的細胞數量和療效沒有絕對的正相關，平均而言 CAR-T 回輸細胞量為 107-108、CIK 回輸量為 109-1010，劑量區間相差10倍，但並不一定會產生10倍的治療效應，也不一定會增強毒性。相反的，傳統藥物的用藥劑量就有較直接的對應關係，一次吃兩顆普拿疼，比一顆效果好，但是一次服用太多，則會有肝毒性。
「如果一間公司本身在做小分子藥物、抗體藥物、生物相似藥，轉到細胞治療時，法規、治療概念上就有很多不同。」蘇教授說道。
「帕金森氏症」為神經性疾病細胞治療的第一選擇
細胞治療應用於神經退化性疾病的一大難題，在於確保打入細胞與病人的神經系統連接正確，因為神經細胞複雜的網絡特性，儘管打入細胞位置正確，但一旦連接異常就可能對神經系統產生嚴重副作用，例如allodynia觸摸痛等症狀。蘇教授特別指出，「帕金森氏症」是神經疾病中，少數不需要確認細胞正確連接，就能改善症狀的細胞治療。
帕金森氏症是因中腦黑質（substantia nigra）的多巴胺神經元異常而造成，因其致病機轉相對單純，因此細胞治療的目的只要能在大腦紋狀體（striatum）增加多巴胺，就能改善症狀。
而針對治療門檻較高、但潛在龐大治療需求的阿茲海默症，蘇教授團隊也與花蓮慈濟醫院合作，使用團隊成功研發能誘導人類胚胎幹細胞與 iPS 細胞分化為神經幹細胞的專利技術，進行細胞移植治療與疾病體外模型測試，目前臨床前試驗初步觀察到可清除老鼠腦中 β 類澱粉斑塊（amyloid beta）的正向結果。
打造簡便有感的退化性關節炎細胞治療
相較神經性疾病、心肌疾病複雜的細胞連接與組織特性，要落實安全有效的細胞治療仍有一段距離。蘇教授分享因應高齡社會逐漸盛行的退化性關節炎，佔有細胞治療發展的利基優勢。因為關節炎不像神經性疾病需要解決細胞植入後正確連結的問題，只要細胞能夠促進再生、抗發炎就能產生相應的治療效果。
蘇教授成立幹細胞公司研發運用周邊血純化技術（Peripheral-blood Cell Purification, PCP），純化來自病人自體的免疫單核球（monocyte），去除促進發炎的顆粒性球，這項治療不僅製備上單純、只需 2.5 小時就可完成抽血、分離與回輸，且價格也比 iPS 著重組織重建的細胞治療方式親民許多。以 PCP 為基礎的治療方法，單劑注射可以維持 2 年療效，比起退化性關節炎現行常見的注射玻尿酸、PRP 相對持久，特別對於關節炎第 3、4 期較嚴重病人且不適進行手術換關節者，提供另一個親民便利的治療選項。
除了研發退化性關節炎的 PCP 治療，通用幹細胞公司也投入生產 iPS 細胞培養基，藉由成為上游原料供應商，擴大台灣細胞治療產業量能。「在終端應用還不夠清楚時，我們期望能夠提供相關 iPS 研發公司在細胞放大與分化的解決方案。」蘇教授表示，投入生產台灣本土 iPS 培養基符合臨床要求、創造價格競爭力，都是現階段的努力重點。未來再結合上高技術門檻、受專利保護的產品組合，與大家共同打造更健全完善的細胞治療產業生態系。
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