肝病治疗曙光！新研究发现胆道反应的分子驱动因素

肝脏疾病向来以难以察觉闻名，但其实从肝炎到非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH），多数肝脏疾病的根源都与肝纤维化有关。目前尚无有效避免或逆转这种疤痕组织的药物，科学家正在探索造成肝纤维化的根源，希望未来能确定潜在的药物靶点。

在《Nature Communications》期刊的新论文中，密西根大学（University of Michigan）研究团队发现一种分子，很可能是导致肝脏内胆管细胞失控生长背后的元凶，随着研究持续，团队期望未来能阻止肝脏疤痕组织形成。

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胆道 NIK 分子与胆管反应间的关联

纤维化是疤痕组织累积过多的结果，许多因素都会导致纤维化，包含慢性炎症反应和损伤在内，当细胞因故无法自我修复，坏死细胞组织就可能被疤痕组织所取代。密西根大学分子与综合生理学教授 Liangyou Rui 解释，当肝脏处于疾病状态下，胆管细胞会受到损伤，肝脏必须不断地再生新的胆管细胞，这些细胞有时会故障并导致炎症和疤痕。

这种过量的胆管增生有个特殊的名称：胆管反应（ductular reaction）。尽管已知过度的胆管反应会促进肝脏疾病进展，但目前仍对其潜在机制却知之甚少，在最新研究中，透过基因编辑小鼠实验，密西根团队发现胆道的 NF-κB 诱导激酶（NF-κB-inducing kinase, NIK）在故障胆管细胞中高度活跃。

正常情况下，NIK 分子会促进胆管细胞再生，来应对肝脏在正常运作时接触的各种有毒物质。然而某些病毒、药物或其他损伤，可能劫持这种正常的恢复功能，导致过度生长和胆管反应，以及导致疤痕的炎症介质分泌。

从功能来说，已知淋巴中的 NIK 严格调节免疫系统发育和免疫反应。肝脏 NIK 则可能影响糖尿病患者的肝脏葡萄糖生成、但过去并未有针对胆道 NIK 的研究。

透过基因转殖小鼠模型，团队尝试去除了胆管细胞内的 NIK 基因，结果显示胆道固有的 NIK 确实是连结胆道损伤与胆管反应、肝损伤、炎症和纤维化的分子桥梁，移除后就能防止许多这些不好的情况发生。当运用能阻断 NIK 作用的 NIK 抑制剂治疗正常小鼠，它们的肝脏疾病也出现显著改善。