脂肪肝恐成国人健康新威胁，肝脏医学权威畅谈治疗新法

非酒精性脂肪肝疾病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD，简称脂肪肝）是目前全球最常见的慢性肝脏疾病，有研究推算全世界有大约 32% 成年人患有此病。当脂肪持续在病人肝脏组织中堆积，久而久之可能会引起慢性发炎，继而演变成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。情况若未能及时受控，更可能会恶化成肝纤维化（Fibrosis）、肝硬化（Cirrhosis），最终甚至酿成肝癌或肝脏衰竭，直接危及性命。

随着近年来台湾人饮食趋向西化和精致化，患有脂肪肝的民众也有增加的趋势，有分析估计台湾每 3 个人中就有 1 名脂肪肝患者。脂肪肝和 NASH 甚至开始追上病毒性肝炎，成为导致肝硬化和肝癌的主因。有鉴于此，脂肪肝和 NASH 的预防、诊断和治疗已经成为台湾社会和医学界亟需正视的议题。

针对 NASH 的治疗，目前虽然尚未有药物获得 FDA 正式核准，但已经有多款候选新药正在研发中，甚至已进入人体临床试验阶段。基因线上团队非常荣幸邀请到林口长庚纪念医院肝脏研究中心主任叶昭廷医师、以及国立中山大学副校长兼医学院院长余明隆医师接受访问，二人皆多年深耕研究肝脏疾病与相关疗法，不仅谈到 NASH 在诊断和治疗方面所面对的挑战，也分享与之相关的学术研究和临床试验现况。

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B、C 肝盛行率日减，NASH 恐逆势反超

2 位医师不约而同提到，台湾过去肝病个案以 B 型肝炎（B 肝）和 C 型肝炎（C 肝）为大宗，所幸随着政府推行 B 肝疫苗全国接种，搭配疗效良好且有健保给付的抗 B、C 肝病毒药物，病毒性肝炎个案已经显著减少，但是随之而来就是脂肪肝和 NASH 对国人肝脏健康的威胁逐渐浮现。

叶昭廷医师表示，据一项由国家卫生研究院与台湾 5 家医院肝癌研究团队合作建置的“台湾肝癌网”所进行、探讨肝癌成因的全国性调查，由 B 肝与 C 肝引起的肝癌分别占整体个案约 50% 和 20%，而其他成因（包括脂肪肝）则占 10% 以上。随着 B 肝与 C 肝渐渐消失，脂肪肝占比正明显上升。

余明隆医师则对脂肪肝年轻化迹象表示忧虑，随着西化饮食和生活型态改变，台湾脂肪肝的盛行率已经追上西方国家，年轻患者也越来越多，所以他也预期由脂肪肝和 NASH 所引起的肝硬化和肝癌个案会逐年上升。而且当更多人在青年时期已有肥胖和脂肪肝的问题，他们罹患这些严重肝脏疾病的时间点也可能会提早。

NASH 临床诊断难度高，需考量侵入性与准确度

余明隆医师指出，若是单纯的脂肪肝，通常借由腹部超音波检查就能发现。然而，NASH 的诊断难度就高得多，目前必须倚靠切片检查找出特定病理特征，并要在当中有发现肝细胞出现气球状变性（Hepatocyte ballooning），再排除病毒性肝炎、酒精性肝炎或自体免疫疾病等因素才能确诊。毕竟切片检查具侵入性，普遍病人如果症状没有很严重，通常都不太愿意进行，令医师比较难做出准确的诊断。

叶昭廷医师则提到，借助腹部超音波，加上分析血液中转氨酶 GOT 和 GPT（即人们常说的“肝功能指数”），医师可以大概推断出脂肪肝病人是否具有发炎症状。可是由于指数上升不一定代表肝脏有发炎，也无法断定病人是否有肝纤维化的情形，要达致准确诊断，还是需要靠具侵入性的肝穿刺检查。

肝硬化恐增治疗难度，早期介入或可提升成功率

脂肪肝和 NASH 都属于可逆转的疾病，2 位医师都强调减轻体重是预防或改善症状的不二法门。脂肪肝病人只要减轻 10% 体重，症状就有可能得到改善。针对同时患有糖尿病的病人，余明隆医师提到部分常用糖尿病药物也有助缓解脂肪肝。例如 Pioglitazone 可以改善脂肪肝和降低肝脏发炎指数，而 Semaglutide（一种 GLP-1 受体活化剂）更有减重、控制糖尿和改善脂肪肝 3 重效果。然而要注意的是，如果病人肝脏已出现纤维化症状，2 种药物都难以改善这种状况。

余明隆医师也提及并用 GLP-1、GIP 和升糖素受体活化剂（Glucagon receptor agonist）的组合，以及可增加胰岛素敏感性的 FGF-21 类似物（FGF-21 analogue）。 2 类药物都有减重和减少肝脏脂肪变性的效果，但如果病人 NASH 的状况已恶化至肝纤维化甚至肝硬化的阶段，它们的疗效就变得相当有限。由此推论，针对脂肪肝和 NASH 的介入方式如能及早施行，症状改善的机会就会比较高。

NASH 潜力药物多样化，THR-β 活化剂进入临床 3 期

谈到 NASH 的学术研究，叶昭廷医师特别整理现阶段台湾的事例。他指出约 90% 研究都集中在脂肪肝老鼠实验，最常尝试的方法是透过中药处理，例如姜黄素、人参等，有许多都能够降低老鼠脂肪肝程度。而长庚医学院的研究则借由甲状腺激素 β 受体活化剂（THR-β 活化剂）增加细胞自噬作用（Autophagy），进而缓解脂肪肝。再者，有研究显示部分糖尿病药物能够以同样方式减轻 NASH，因此自噬作用或有望成为另一个具有潜力的治疗机转。

余明隆医师也认为 THR-β 活化剂治疗 NASH 的效果值得期待。THR-β 主要是控制肝脏代谢，所以有厂商针对此受体开发治疗 NASH 的药物。研究发现 THR-β 活化剂能促进脂肪代谢，减轻肝脏脂肪变性（Steatosis）和胰岛素阻抗（Insulin resistance），继而改善 NASH 症状。目前 THR-β 活化剂已进入临床 3 期，并获 FDA 授予优先审查资格，预计 2024 年 3 月中公告结果。如果成效及安全性理想，它将有望成为第一个获 FDA 认可能够有效治疗 NASH 的药物。

ADI-PEG 20 跨出癌症治疗领域，进入 NASH 临床试验

叶昭廷医师在分享参与临床试验的经验时，特别提及北极星药业的核心产品 ADI-PEG 20。该药物原本主力用于癌症治疗。例如在胸腔间皮瘤（Mesothelioma）已经完成临床 3 期试验，正在 FDA 进行审查。但值得一提的是，团队在试验期间发现使用 ADI-PEG 20 的患者肝指数 GOT 与 GPT 降低，在实验小鼠中也出现脂肪肝完全消退的良好效果，因此开启了利用 ADI-PEG 20 治疗 NASH 的人体临床试验。

叶昭廷医师指出，ADI-PEG 20 的作用机制符合现今研究证实有效的调控路径，加上在超过 1,600 名癌症病人中使用后也未有发现显著副作用，可见它在众多试验中的 NASH 药物中具有一定优势。接下来的关键就是 ADI-PEG 20 的有效性与药效持续性能否通过 FDA 的审核。

余明隆医师则从细胞层面解释 ADI-PEG 20 的作用原理。他指出正常细胞具有 ASS1 基因，负责制造精胺基琥珀酸合酶 1（Argininosuccinate Synthetase 1，ASS1），以维持细胞的精胺酸（Arginine）合成。然而，很多癌细胞因缺乏 ASS1 酶而无法自行合成精胺酸，需要直接从血液中取得。如果可以用药物将细胞外的精胺酸清除，理论上可切断癌细胞能量供给。ADI-PEG 20 的作用机制正基于此，透过精胺酸剥夺（Arginine deprivation）杀死癌细胞，遏制肿瘤生长。

有趣的是，研究发现不仅是癌细胞，在肺部或肝脏纤维化的过程中，纤维母细胞（Fibroblast）也有出现缺乏 ASS1 酶的状况，当中也包括因 NASH 而导致肝脏纤维化的病人。这个现象引起科学界广泛兴趣，令研究人员联想到 ADI PEG-20 或许可以在不影响正常细胞的前提下改善肝脏纤维化，继而治疗 NASH 或避免其恶化成为肝癌。

余明隆医师又提到，最近有报告发现除上述的精胺酸剥夺机制，ADI PEG-20 还可以促进肝脏细胞分泌 FGF-21，借由促进脂肪代谢改善脂肪变性。再者，ADI PEG-20 也能增加细胞对胰岛素的敏感性。由于有研究指胰岛素阻抗可能会增加肝脏脂肪积聚，如能改善此现象，有可能成为治疗 NASH 的另一关键。

展望未来，叶昭廷医师寄望有兼顾有效性与低副作用的药物脱颖而出，同时也提到减重药物在治疗 NASH 方面非常有潜力。而余明隆医师则强调比起单纯使用 ADI PEG-20，若搭配例如 Pioglitazone 等胰岛素增敏剂（Insulin sensitizer）成为组合疗法，同时处理脂肪肝和肝脏纤维化的问题，将有更大机会在 3 期临床试验中取得成功。

延伸阅读：癌症代谢疗法兴起？新世代治癌新策略

参考资料：
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10029957/
2. https://www.mohw.gov.tw/cp-6568-73292-1.html
3. https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4705&pid=16703
4. http://tlcn.nhri.edu.tw/TLCN/index.jsp
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30902670/
6. https://academic.oup.com/jcem/article/91/12/4753/2656230
7. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00375-X