外来巨噬细胞喧宾夺主恐使心脏受损恶化

根据卫生福利部统计资料显示，心脏疾病高多年都位居十大死因第二名，仅次于癌症，平均每年每十万人中有约 80 人死于该疾病，且死亡率逐年升高。

心脏疾病可分为缺血性心脏病（ischemic cardiomyopathy, ICM）和充血性心脏病（nonischemic cardiomyopathy, NICM）。ICM 主要发生原因为，供给心脏养分及氧气的冠状动脉（coronary artery）发生粥状动脉硬化（atherosclerosis）且狭窄，使得血流量减少，心肌得到的氧气和葡萄糖养份减少，心肌细胞就会发生缺氧甚至坏死，所以 ICM 又称为冠状动脉心脏病。然而，长期高血压、瓣膜病（valvular disease）和基因突变引起的 NICM 的主要原因。

在 ICM 患者中，心脏组织损伤位置，会引起常驻心脏巨噬细胞（resident macrophage）于心脏受损位置增殖，而且单核细胞（monocyte）也会浸润在受损位置，以调节伤口愈合和发炎的心脏。此外，巨噬细胞也在 ICM 发生后的心肌远端非缺血区积累，进而调控心脏重塑。

骨髓巨噬细胞会取代心脏常驻巨噬细胞使心衰竭恶化

2014 年刊登于《Proceedings of the National Academy of Sciences》研究结果显示，在心脏衰竭小鼠模型中，骨髓巨噬细胞会取代常驻心脏巨噬细胞，并且聚集于心脏并引起发炎，进而导致心脏进一步损伤。若阻断骨髓巨噬细胞进入心脏，就能保护心脏常驻巨噬细胞群，进而使它们继续留在心脏中，进而促进心脏修复和再生。然后，透过 CCR2（chemokine C–C motif receptor 2）蛋白可区分这二种巨噬细胞，没有 CCR2 蛋白表现的巨噬细胞起源于心脏，具有 CCR2 蛋白表现的巨噬细胞则来自于骨髓。当骨髓巨噬细胞 CCR2 蛋白被抑制时，该类型的巨噬细胞就无法再进入心脏，进而降低受损的心脏发炎、氧化性损伤，进一步修复。

心脏常驻巨噬细胞

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血液循环巨噬细胞于受伤晚期进入心脏使病情恶化

近日，同样刊登于《Proceedings of the National Academy of Sciences》一篇研究结果，也再次证明免疫系统能直接影响心衰竭的观点。该研究采用压力超负荷肥大（pressure overload hypertrophy, POH）的 NICM 小鼠模型，结果显示常驻心脏内的巨噬细胞在心脏受伤后，迅速被激活并保护心脏免受损伤。然而，在心脏伤害晚期，血液中循环的巨噬细胞进入心脏并使疾病恶化，虽然这二种细胞是相同类型的巨噬细胞，但却有不同的功能。

该研究更发现 KLF4 可扮演调控常驻巨噬细胞增殖和血管生成功能的关键角色。当 KLF4 缺导致心脏常驻巨噬细胞的局部增殖降低，并且使经横向主动脉缩减手术后 7 天的心肌巨噬细胞总数显著减少。另一个重要结果为 KLF4 也控制血管生成，他们发现 KLF4 基因剔除动物表现出显著的心脏衰竭易感性，主要原因为血管生成能力降低进而导致心肌细胞死亡。

“好的老师带你上天堂，不好的老师直接带你进套房。”同样地，好的免疫细胞保护你的心脏，不好的免疫细胞让你心脏受损。因此该研究团队 Mukesh K. Jain博士表示，如果能阻止血液中的免疫细胞进入心脏，就可以改善动物模型的心脏衰竭。因此阻断免疫细胞迁移，代表了 NICM 的一种新型治疗方法，而该技术正申请专利中。

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文/Parker Yang

参考资料：
1. https://www.mohw.gov.tw/cp-16-33598-1.html
2. JCI Insight. 2016 Aug 4;1(12). pii: e87315.
3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 11;111(45):16029-34.
4. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 15;115(20):E4661-E4669.
5. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/preventing-movement-of-specific-immune-cells-improves-heart-disease-symptoms/81255777