mRNA 疫苗摘下諾貝爾桂冠，專家剖析劃時代技術亮點

張偉嶠特聘教授為臺北醫學大學藥學院學術副院長、台灣藥物基因體學會理事長，早年曾經任職於衛生署藥政處新藥審查科，熟悉新藥臨床試驗，目前他也是國科會藥學及中醫學門召集人。針對魏斯曼（Drew Weissman）教授與匈牙利裔美籍生技科學家卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）因 mRNA 疫苗技術勇奪 2023 年諾貝爾生理醫學獎，張教授日前接受基因線上專訪，暢談對 mRNA 新冠疫苗的專業見解。

對 2023 年諾貝爾生理醫學獎的看法？

張教授表示：對於魏斯曼教授與卡塔林．卡里科教授因 mRNA 疫苗技術獲得諾貝爾獎，學者們普遍覺得實至名歸，這是一項了不起的技術，獲獎沒有任何懸念。但他對於 mRNA 技術今年得獎，既感到訝異也不訝異。他說道：「這怎麼說呢？因為一項新穎科技必須歷經時間的考驗與篩選，最後才可以濃縮出精華，成為一代文明的智慧與經典。諾貝爾獎喜歡經典，而『經典』往往需要時間的考驗。」張教授認為 mRNA 疫苗遲早會得到諾貝爾獎，但是子彈還需要飛一會兒，還要再思考一下這項技術在臨床治療上有哪些更廣泛的應用，還要再觀察這項技術會否出現什麼意想不到的副作用。對於mRNA 技術今年就得獎了，他還是有點意外。

張教授說：「事實上，魏斯曼教授與卡里科博士也是 2022 年唐獎（Tang Prize）的得主，他們最主要貢獻在於發現將 mRNA 中的 Uridine 鹼基替換為 Pseudouridine 後，可以有效地逃過免疫系統的監視，不再於體內誘發強烈發炎反應。」這項研究工作於 2005 年在國際知名期刊《免疫力》（Immunity）中發表（Immunity. 2005; 23(2):165-175），該文最後一句話提到：「RNA 的鹼基修飾為設計具治療用途的 RNA，提供了一個未來可行的方向。」張教授笑言：「魏斯曼教授與卡里科博士大概沒有想到，一場無情的疫情竟然將他們的基礎研究以奇蹟般的效率推向臨床實踐。mRNA 疫苗不僅成為對抗新冠疫情的利器，也讓他們成為家喻戶曉的英雄。」

mRNA 疫苗技術的獲獎是否與新冠疫情有關？

張教授說：「我想是的！疫苗的開發沒有想像中的容易，尤其疫苗是百萬等級甚至是千萬等級大規模施打在健康人身上，對於安全性的要求比藥物還要更高。試想，二十年前人類也曾經歷經 SARS，當年 SARS 來去匆匆，一場大爆發之後突然消失匿跡。當時世界各國科學家們也曾努力研發疫苗，隨著疫情好轉，SARS 不再是威脅，政府不再關注資助，科學家也堅持不下去了，一哄而上，又一哄而散。」

疫苗講究臨床安全性與有效性，從臨床前毒理藥理試驗一直走到三期臨床試驗，往往需要耗費好幾年的時間，花費許多金錢，即使疫苗好不容易做出來了，病毒又突變了。也許好不容易疫苗就要上市了，疫情卻消失了。從市場需求的經濟角度來看，開發疫苗的投資報酬率雖然高，但是風險也很高，所以藥廠反而更有意願投入癌症、高血壓、糖尿病等慢性疾病。

然而，隨著突如其來的新冠疫情席捲全球，人類面臨緊急公共衛生危機，因而不得不加速疫苗的開發進展。mRNA 新冠疫苗以前所未有的速度完成三期臨床試驗，有如救世主般登上世界的舞台。不論是避免感染或是預防 COVID-19 重症，臨床試驗都呈現出相當不錯的結果，疫苗拯救了成千上萬人的生命，將 mRNA 疫苗技術的價值進一步體現出來。

疫苗與藥物有什麼不同？mRNA 疫苗與傳統疫苗又有何差異？

張教授說：「疫苗就是將對人體『較為無害』的病原體打入身體，如：不活化的病原體或是減毒的病原體，以一次較小風險的感染為代價，讓人體在低風險的情況下，產生類似自然感染的效果，在此同時指導身體免疫系統辨識入侵者。當下次面臨真正的病原體入侵時，身體就能夠更有效率地產生抗體、活化免疫細胞，消滅外來病原體。因此，疫苗的概念就是演習而非真正的戰爭。在軍隊調動、實槍射擊之際，不可以過度干擾生理功能，不要影響社會的正常運作。一支好的疫苗首重安全，先不傷身體再講求效果，不論是預防重症，還是阻斷傳播鏈。」

所以，疫苗藥廠最關鍵的工藝就是決定怎麼生產「抗原」，製造抗原的工藝也可說是一支疫苗的靈魂之所在，好的抗原必須是具有免疫原性（Immunogenicity）而又不傷身體。疫苗的種類大致可以分為不活化疫苗（Inactivated vaccine）、減毒疫苗（Attenuated vaccine）、基因重組疫苗和核酸疫苗（如：mRNA 疫苗）四大類。張教授舉了一個例子，疫苗誘導免疫反應就像是我們要訓練獵犬辨別獵物，我們可以讓獵犬辨識野豬的屍體（不活化疫苗），這是最安全的方式，因為死掉的野豬不會咬獵犬。我們也可以以拔掉獠牙的野豬（減毒疫苗）訓練獵犬，雖然還是有點風險，但野豬的攻擊性變弱了。當然也可以在活蹦亂跳的小白兔頭上，帶上野豬的面具（基因重組疫苗），讓獵犬誤以為是一頭活生生的野豬。最後，也可以只丟一對獠牙、或是一塊散發野豬味道的肥肉（核酸疫苗），鍛鍊我們的獵犬。當然，不同訓練方式所耗費的材料成本不同，誘導獵犬辨識獵物的效果不同，產生的風險程度也不相同。

mRNA 疫苗較傳統疫苗更安全、更有效嗎？

張教授表示：「這是一個很難回答的問題。因為一支疫苗是否安全，除了抗原的選擇之外，也跟疫苗製程的複雜度，以及搭配佐劑（Adjuvant）的種類有關。就如同我很難回答：便利商店的大亨堡跟街邊小店的魷魚羹麵，那一個比較營養？那一個比較衛生？」

不過他又提到，如果單單從抗原選擇的學理角度來思考，確實有討論的空間。以不活化疫苗或減毒疫苗為例，將完整的減毒病毒注入體內當然可以誘發免疫反應，因為眾多的病毒碎片可以在人體誘發各式各樣抗體，不過有些可能會造成身體不良反應副作用，只有極少數抗體可以有效阻止病毒感染細胞，稱之為「中和抗體（Neutralizing antibody）」。相較於不活化疫苗或減毒疫苗，mRNA 新冠疫苗只會轉譯出病毒的棘蛋白（Spike protein），不會產生成千上萬的病毒碎片，因此不會誘發雜七雜八的抗體，所以 mRNA 疫苗產生中和抗體的效率較高。

另一方面，除了上述抗體免疫（細胞免疫）反應之外，一旦細胞受到感染，宿主也可以透過 T 細胞免疫來清除被感染的細胞，避免病毒繼續複製。mRNA 疫苗也被認為具有較好的T細胞免疫反應。不過，人類使用不活化疫苗或減毒疫苗已有很長的一段歷史，反觀由於 mRNA 技術較為新穎，目前仍然缺乏長期追蹤 mRNA 疫苗安全性之臨床數據。

mRNA 疫苗最主要優勢是什麼？

張教授說：「速度！在疫苗帶來的演化壓力下，病毒必然會不斷突變，產生能夠逃脫免疫的變異株。為了應付快速變異的病毒，人類開發疫苗的腳步只能越來越快。從製藥的角度來看，mRNA 疫苗技術有幾項優點：1.）傳統減毒疫苗在製程中可能發生減毒不完整的風險，造成宿主受到感染，而 mRNA 疫苗不需要培養病毒，沒有病毒。2.）mRNA 疫苗製備過程快速，不需要病毒分離、培養、純化、減毒、去除雜質等複雜繁瑣的工序，也不需要高防護級別的實驗室，生產成本相對低廉。3.）機動性高、面對不斷變異的病毒，只要稍微修改變異的序列，同樣的製程可以快速轉換，因應不同突變病毒來生產不同類型疫苗。」

張教授又表示，mRNA 新冠疫苗之所以能大放異彩，得利於三件事情：化學修飾 mRNA 的結構，增加穩定度，避免發炎反應；脂質奈米顆粒（Lipid nanoparticles，LNPs）包覆 mRNA 的藥物傳輸機制，避免 mRNA 降解的工藝；因應新冠疫情席捲全球，人類在極短的時間完成了三期人體臨床試驗。

對於 mRNA 疫苗開發，能不能分享您的感想？

張教授說：「我有三方面的感想。第一，這是一個高度競爭的時代，透過資源互補、合作無間，才有機會在最短時間完成任務。賓州大學教授魏斯曼與匈牙利裔美籍生技科學家卡里科的合作就是很好的例子，一位專注於 mRNA 修飾，一位進行免疫原性研究。疫苗的臨床試驗也是如此，德國 BioNtech 公司手握 mRNA 疫苗技術，而輝瑞（Pfizer）則是國際知名大藥廠，新藥臨床試驗的箇中高手，雙方一拍即合，成就一樁美事。」

「第二，或許大家已經遺忘了 Oxford/AstraZeneca 疫苗。產業競爭是殘忍無情的，最好的產品才有最好的市場。前陣子，AstraZeneca 藥廠開發鼻噴劑型新冠疫苗，可惜一期臨床試驗結果並不如預期，從藥理機轉而言，相較於傳統皮下注射，鼻噴劑應該可以驅動更多唾液抗體（Salivary antibodies），更貼近自然感染下的免疫反應，理應可以得到更好的保護力，可惜事與願違。不過科學就是這樣子，一切讓數據來說話。事實上，在藥物開發的過程中，失敗乃兵家常事，失敗為成功之母，這樣的失敗無損同行對於 Oxford/AstraZeneca 疫苗的敬意！」

「第三，身為外籍移民的卡里科博士，相較一般人經歷更多挫折與困難，她的故事充滿了勵志。她曾說：『身為科學家是一件快樂的事情，堅持理想、樂在其中，做偉大的事情，不要輕易放棄。』卡里科博士還培育出一位獲得奧運金牌的女兒呢！」張教授推薦大家閱讀卡里科博士的故事。

mRNA 疫苗技術的挑戰與展望

張教授總結，mRNA 疫苗最主要的優點就是製程簡捷，藥廠可以快速且大量地生產疫苗，而最主要缺點為儲存運送不易，需要超低溫（攝氏零下 70 度或零下 20 度）的特殊冷鏈系統。當然，價格也是一個問題，智慧財產權保證了發明人與投資人的回報，帶動製藥科技創新與發展，不過，專利與冷鏈增加了成本、某種程度也阻礙了落後國家取得疫苗。從公衛的角度來看，當先進國家已接種了第二劑、甚至第三劑疫苗，而較不富裕的國家可能連第一劑都還沒有接種，一旦病毒在這些地方發生突變，還是會傳回到先進國家。

雖然人類擁有了製備 mRNA 疫苗技術，獲得一項有利的武器，人類彷彿有了與病毒談判的空間，不再任其宰割。不過這只是這場戰爭的開始，因為自然界充滿了各式各樣的病毒。展望未來，國際間唯有建立更無私且更有效率的機制來生產疫苗或分配疫苗，人類才有機會戰勝瘟疫。

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