张伟峤特聘教授为台北医学大学药学院学术副院长、台湾药物基因体学会理事长，早年曾经任职于卫生署药政处新药审查科，熟悉新药临床试验，目前他也是国科会药学及中医学门召集人。针对魏斯曼（Drew Weissman）教授与匈牙利裔美籍生技科学家卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）因 mRNA 疫苗技术勇夺 2023 年诺贝尔生理医学奖，张教授日前接受基因线上专访，畅谈对 mRNA 新冠疫苗的专业见解。
对 2023 年诺贝尔生理医学奖的看法？
张教授表示：对于魏斯曼教授与卡塔林．卡里科教授因 mRNA 疫苗技术获得诺贝尔奖，学者们普遍觉得实至名归，这是一项了不起的技术，获奖没有任何悬念。但他对于 mRNA 技术今年得奖，既感到讶异也不讶异。他说道：“这怎么说呢？因为一项新颖科技必须历经时间的考验与筛选，最后才可以浓缩出精华，成为一代文明的智慧与经典。诺贝尔奖喜欢经典，而‘经典’往往需要时间的考验。”张教授认为 mRNA 疫苗迟早会得到诺贝尔奖，但是子弹还需要飞一会儿，还要再思考一下这项技术在临床治疗上有哪些更广泛的应用，还要再观察这项技术会否出现什么意想不到的副作用。对于mRNA 技术今年就得奖了，他还是有点意外。
张教授说：“事实上，魏斯曼教授与卡里科博士也是 2022 年唐奖（Tang Prize）的得主，他们最主要贡献在于发现将 mRNA 中的 Uridine 碱基替换为 Pseudouridine 后，可以有效地逃过免疫系统的监视，不再于体内诱发强烈发炎反应。”这项研究工作于 2005 年在国际知名期刊《免疫力》（Immunity）中发表（Immunity. 2005; 23(2):165-175），该文最后一句话提到：“RNA 的碱基修饰为设计具治疗用途的 RNA，提供了一个未来可行的方向。”张教授笑言：“魏斯曼教授与卡里科博士大概没有想到，一场无情的疫情竟然将他们的基础研究以奇蹟般的效率推向临床实践。mRNA 疫苗不仅成为对抗新冠疫情的利器，也让他们成为家喻户晓的英雄。”
mRNA 疫苗技术的获奖是否与新冠疫情有关？
张教授说：“我想是的！疫苗的开发没有想像中的容易，尤其疫苗是百万等级甚至是千万等级大规模施打在健康人身上，对于安全性的要求比药物还要更高。试想，二十年前人类也曾经历经 SARS，当年 SARS 来去匆匆，一场大爆发之后突然消失匿迹。当时世界各国科学家们也曾努力研发疫苗，随着疫情好转，SARS 不再是威胁，政府不再关注资助，科学家也坚持不下去了，一哄而上，又一哄而散。”
疫苗讲究临床安全性与有效性，从临床前毒理药理试验一直走到三期临床试验，往往需要耗费好几年的时间，花费许多金钱，即使疫苗好不容易做出来了，病毒又突变了。也许好不容易疫苗就要上市了，疫情却消失了。从市场需求的经济角度来看，开发疫苗的投资报酬率虽然高，但是风险也很高，所以药厂反而更有意愿投入癌症、高血压、糖尿病等慢性疾病。
然而，随着突如其来的新冠疫情席卷全球，人类面临紧急公共卫生危机，因而不得不加速疫苗的开发进展。mRNA 新冠疫苗以前所未有的速度完成三期临床试验，有如救世主般登上世界的舞台。不论是避免感染或是预防 COVID-19 重症，临床试验都呈现出相当不错的结果，疫苗拯救了成千上万人的生命，将 mRNA 疫苗技术的价值进一步体现出来。
疫苗与药物有什么不同？mRNA 疫苗与传统疫苗又有何差异？
张教授说：“疫苗就是将对人体‘较为无害’的病原体打入身体，如：不活化的病原体或是减毒的病原体，以一次较小风险的感染为代价，让人体在低风险的情况下，产生类似自然感染的效果，在此同时指导身体免疫系统辨识入侵者。当下次面临真正的病原体入侵时，身体就能够更有效率地产生抗体、活化免疫细胞，消灭外来病原体。因此，疫苗的概念就是演习而非真正的战争。在军队调动、实枪射击之际，不可以过度干扰生理功能，不要影响社会的正常运作。一支好的疫苗首重安全，先不伤身体再讲求效果，不论是预防重症，还是阻断传播链。”
所以，疫苗药厂最关键的工艺就是决定怎么生产“抗原”，制造抗原的工艺也可说是一支疫苗的灵魂之所在，好的抗原必须是具有免疫原性（Immunogenicity）而又不伤身体。疫苗的种类大致可以分为不活化疫苗（Inactivated vaccine）、减毒疫苗（Attenuated vaccine）、基因重组疫苗和核酸疫苗（如：mRNA 疫苗）四大类。张教授举了一个例子，疫苗诱导免疫反应就像是我们要训练猎犬辨别猎物，我们可以让猎犬辨识野猪的尸体（不活化疫苗），这是最安全的方式，因为死掉的野猪不会咬猎犬。我们也可以以拔掉獠牙的野猪（减毒疫苗）训练猎犬，虽然还是有点风险，但野猪的攻击性变弱了。当然也可以在活蹦乱跳的小白兔头上，带上野猪的面具（基因重组疫苗），让猎犬误以为是一头活生生的野猪。最后，也可以只丢一对獠牙、或是一块散发野猪味道的肥肉（核酸疫苗），锻炼我们的猎犬。当然，不同训练方式所耗费的材料成本不同，诱导猎犬辨识猎物的效果不同，产生的风险程度也不相同。
mRNA 疫苗较传统疫苗更安全、更有效吗？
张教授表示：“这是一个很难回答的问题。因为一支疫苗是否安全，除了抗原的选择之外，也跟疫苗制程的复杂度，以及搭配佐剂（Adjuvant）的种类有关。就如同我很难回答：便利商店的大亨堡跟街边小店的鱿鱼羹面，那一个比较营养？那一个比较卫生？”
不过他又提到，如果单单从抗原选择的学理角度来思考，确实有讨论的空间。以不活化疫苗或减毒疫苗为例，将完整的减毒病毒注入体内当然可以诱发免疫反应，因为众多的病毒碎片可以在人体诱发各式各样抗体，不过有些可能会造成身体不良反应副作用，只有极少数抗体可以有效阻止病毒感染细胞，称之为“中和抗体（Neutralizing antibody）”。相较于不活化疫苗或减毒疫苗，mRNA 新冠疫苗只会转译出病毒的棘蛋白（Spike protein），不会产生成千上万的病毒碎片，因此不会诱发杂七杂八的抗体，所以 mRNA 疫苗产生中和抗体的效率较高。
另一方面，除了上述抗体免疫（细胞免疫）反应之外，一旦细胞受到感染，宿主也可以透过 T 细胞免疫来清除被感染的细胞，避免病毒继续复制。mRNA 疫苗也被认为具有较好的T细胞免疫反应。不过，人类使用不活化疫苗或减毒疫苗已有很长的一段历史，反观由于 mRNA 技术较为新颖，目前仍然缺乏长期追踪 mRNA 疫苗安全性之临床数据。
mRNA 疫苗最主要优势是什么？
张教授说：“速度！在疫苗带来的演化压力下，病毒必然会不断突变，产生能够逃脱免疫的变异株。为了应付快速变异的病毒，人类开发疫苗的脚步只能越来越快。从制药的角度来看，mRNA 疫苗技术有几项优点：1.）传统减毒疫苗在制程中可能发生减毒不完整的风险，造成宿主受到感染，而 mRNA 疫苗不需要培养病毒，没有病毒。2.）mRNA 疫苗制备过程快速，不需要病毒分离、培养、纯化、减毒、去除杂质等复杂繁琐的工序，也不需要高防护级别的实验室，生产成本相对低廉。3.）机动性高、面对不断变异的病毒，只要稍微修改变异的序列，同样的制程可以快速转换，因应不同突变病毒来生产不同类型疫苗。”
张教授又表示，mRNA 新冠疫苗之所以能大放异彩，得利于三件事情：化学修饰 mRNA 的结构，增加稳定度，避免发炎反应；脂质奈米颗粒（Lipid nanoparticles，LNPs）包覆 mRNA 的药物传输机制，避免 mRNA 降解的工艺；因应新冠疫情席卷全球，人类在极短的时间完成了三期人体临床试验。
对于 mRNA 疫苗开发，能不能分享您的感想？
张教授说：“我有三方面的感想。第一，这是一个高度竞争的时代，透过资源互补、合作无间，才有机会在最短时间完成任务。宾州大学教授魏斯曼与匈牙利裔美籍生技科学家卡里科的合作就是很好的例子，一位专注于 mRNA 修饰，一位进行免疫原性研究。疫苗的临床试验也是如此，德国 BioNtech 公司手握 mRNA 疫苗技术，而辉瑞（Pfizer）则是国际知名大药厂，新药临床试验的个中高手，双方一拍即合，成就一桩美事。”
“第二，或许大家已经遗忘了 Oxford/AstraZeneca 疫苗。产业竞争是残忍无情的，最好的产品才有最好的市场。前阵子，AstraZeneca 药厂开发鼻喷剂型新冠疫苗，可惜一期临床试验结果并不如预期，从药理机转而言，相较于传统皮下注射，鼻喷剂应该可以驱动更多唾液抗体（Salivary antibodies），更贴近自然感染下的免疫反应，理应可以得到更好的保护力，可惜事与愿违。不过科学就是这样子，一切让数据来说话。事实上，在药物开发的过程中，失败乃兵家常事，失败为成功之母，这样的失败无损同行对于 Oxford/AstraZeneca 疫苗的敬意！”
“第三，身为外籍移民的卡里科博士，相较一般人经历更多挫折与困难，她的故事充满了励志。她曾说：‘身为科学家是一件快乐的事情，坚持理想、乐在其中，做伟大的事情，不要轻易放弃。’卡里科博士还培育出一位获得奥运金牌的女儿呢！”张教授推荐大家阅读卡里科博士的故事。
mRNA 疫苗技术的挑战与展望
张教授总结，mRNA 疫苗最主要的优点就是制程简捷，药厂可以快速且大量地生产疫苗，而最主要缺点为储存运送不易，需要超低温（摄氏零下 70 度或零下 20 度）的特殊冷链系统。当然，价格也是一个问题，智慧财产权保证了发明人与投资人的回报，带动制药科技创新与发展，不过，专利与冷链增加了成本、某种程度也阻碍了落后国家取得疫苗。从公卫的角度来看，当先进国家已接种了第二剂、甚至第三剂疫苗，而较不富裕的国家可能连第一剂都还没有接种，一旦病毒在这些地方发生突变，还是会传回到先进国家。
虽然人类拥有了制备 mRNA 疫苗技术，获得一项有利的武器，人类仿佛有了与病毒谈判的空间，不再任其宰割。不过这只是这场战争的开始，因为自然界充满了各式各样的病毒。展望未来，国际间唯有建立更无私且更有效率的机制来生产疫苗或分配疫苗，人类才有机会战胜瘟疫。
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