自 1998 年香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）教授在母血中发现胎儿游离 DNA（cell-free fetal DNA, cffDNA），这项发现结合 2011 年 NGS 技术之蓬勃发展已渐渐拓展到母胎临床应用上。这些年来非侵入性胎儿染色体基因检测 （Non-invasive Fetal Trisomy Test，简称 NIFTY，或称 NIPT/NIPS） 之准确度已被证实远高于一般产前的初唐与中唐（见下说明）生化指标，因而被世界各大临床医疗单位广泛使用。
初唐：第一孕期唐氏症筛检，检查时机怀孕 11 至 14 周，检查方式为抽血及颈部透明带超音波检查。
中唐：第二孕期唐氏症筛检，检查时机 15 至 20 周，检查方式为抽血。
受 NIFTY 的出现所赐，让产前染色体检查不再只是高龄或高危险孕妇才存在的选项。2020 年 8 月份美国妇产科医学会（ACOG） 已更新临床指引，建议无论是否为妊娠高风险，所有年龄层孕妇都应在产前检查中被告知有非侵入性抽血基因筛查的 NIFTY 可供选择 。目前临床文献针对母血中胎儿游离DNA的染色体三体症 T21、T18、T13 分析，不仅检测准确度可达到 99%，更扩大应用于其它染色体片段缺失重复的检测上。
虽然 NIFTY 现今已愈趋普及，部分检测项目准确度可达到与侵入性羊膜穿刺一样的标准，但 NIFTY 属筛检性质且没有任何一项检测可达到百分之百的准确度，基于生物学原因可能导致的伪阴性或伪阳性结果，各医学权威组织皆建议医疗单位应于检测前、后提供准父母适当的遗传咨询，以了解 NIFTY 检测结果代表的临床意义与其侷限性。
NIFTY 存有伪阳性正常吗？成因为何？
究竟为什么 NIFTY 检测结果为高风险，后续羊穿确诊胎儿染色体却正常？目前可能原因已知有 4项：限制型胎盘嵌合（Confined Placental Mosaicism）、双胞胎消失症候群（Vanishing Twin Syndrome）、孕妇自身带有染色体异常，或本身罹患癌症等因素造成。
- 限制型胎盘嵌合（Confined Placental Mosaicism, CPM）
怀孕期间胎盘细胞会不断凋亡代谢，这些破碎 DNA 片段会透过胎盘流入母血中，因此 NIFTY 分析的胎儿游离 DNA，其实是源自于胎盘的滋养层细胞。在正常情况下，胎盘绒毛组织与胎儿来自同一受精卵，染色体应呈现相同组合，但少数情况下会发生胎盘内同时存在两种或多种细胞体系，如胎盘细胞染色体异常但胎儿染色体正常，导致 NIFTY 检测结果测到异常，但胎儿核型分析确诊结果为正常，此现象称为限制型胎盘嵌合（CPM）。
已有文献表示，怀孕初期绒毛检体中 CPM 的发生率为 1%~2% ，更有研究分析 NIFTY 与确诊结果有出入的回朔性案例共206件，其中可追朔原因之60个伪阳性案件中竟有高达 33% 为 CPM 导致 。因 CPM 已被证实为怀孕期常见的生物学现象，当 NIFTY 发生伪阳性时胎盘镶嵌的可能性极高。
- 双胞胎消失症候群（Vanishing Twin Syndrome）
双胞胎消失症候群指在怀孕初期一个胚胎中途萎缩或凋亡，仅剩另一胚胎正常成长。已有研究指出其中一胎萎缩后，死胎的游离 DNA 在母亲血液中最长可残留至八周仍可侦测 ，且大多数凋亡胚胎可能为染色体倍数异常，若未等待足够时间即抽血检测，可能测到死胎的异常 DNA 进而导致伪阳性发生。
文献统计此现象占所有怀孕个案的 0.45%~0.6% ，且多数从性别报导不一致的双胎萎缩个案中发现，如原双胞胎为一男一女，NIFTY 侦测到萎缩男胎的 Y 染色体讯号，但后续超音波侦测为存活的女胎。
- 孕妇自身染色体异常
怀孕妇女周边血液中除了胎儿、胎盘 DNA 也有母亲本身的 DNA。NIFTY 检测技术是设定在父母染色体无异常的前提下所进行的胎儿游离 DNA 演算分析。研究指出，NIFTY 针对性染色体检测的伪阳性机率较高 （尤其透纳氏症与 X 染色体三体症），其原因为母亲本身常为 XO 或 XXX 镶嵌型患者 ；在 NIFTY 与胎儿确诊结果性染色体不一致的 187 件回朔案例中，母体白细胞定序结果发现母体镶嵌占了 8.56% 。
虽然研究总案例数较少，却意谓著在伪阳的性染色体异常状况中，至少一成的原因是由于母亲本身 X 染色体异常所导致。除了镶嵌型的性染色体异常，亦有怀孕妇女本身为无临床症状的体染色体异常患者 （如镶嵌型 T8 或 T18），这些母体染色体拷贝数变异 （Maternal Copy-number Variation, mCNV） 皆可能造成 NIFTY 检测结果呈现阳性。
- 孕期患有恶性肿瘤
母亲于怀孕过程患有恶性肿瘤（癌症）的发生率约占 1/1000，若孕妇患有癌症，凋亡中的肿瘤细胞亦会释放游离 DNA 至血液中，由于肿瘤的基因体经常呈现染色体倍数异常，因此可能导致NIFTY 分析结果呈现多处染色体讯号异常 。
有研究指出，在 193 万个 NIFTY 收案中检测出 639 个多重染色体倍数异常案例，后续有 41 名被诊断出为肿瘤患者（如乳癌、肺癌、子宫颈癌等）。研究团队利用这 41 例回朔性案例重新套用癌症风险检测的生物资讯演算后，证实 NIFTY 多重染色体倍数变异（Multiple CNV）结果可能与孕期癌症有关 。即便有越来越多这方面的研究，但现阶段实证仍不足以推至临床应用，未来需要更多案例研究来佐证 NIFTY 是否可侦测孕期中的肿瘤。
撰文 / Eleen Khoo
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