基因和細胞療法抗腫瘤(下):溶瘤病毒、病毒特異性 T 細胞

0

2021 美國基因與細胞治療學會年會(ASGCT)邀請德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心 Jack Roth 醫學博士分享「基因療法 TUSC2 合併標靶療法抗肺癌」、麻省總醫院 Marcela Maus 醫學博士分享「CAR-T 挑戰腫瘤微環境」,接下來由CG Oncology 公司 Paola Grandi 博士、貝勒醫學院 Cliona Rooney 博士於大會分享基因療法在癌症治療臨床前和臨床試驗的最新資訊。

延伸閱讀:基因和細胞療法抗腫瘤(上):TUSC2結合標靶療法抗肺癌、CAR-T突破腫瘤微環境

溶瘤病毒抗實體瘤

Paola Grandi 博士提到,溶瘤病毒療法(oncolytic virotherapies, OV)主要標靶癌細胞且並活化免疫反應,對腫瘤進行雙管齊下的攻擊。目前有許多 OV 的第一期和第二期臨床試驗正在進行中,多數是治療實體瘤。其中 30% 候選療法為單一療法,34% 合併免疫檢查點使用。然而,設計溶瘤病毒仍有一些挑戰,例如抑制性腫瘤微環境、提高免疫原性、抗原異質性和可抑制發炎反應的代謝物。另外,該領域的主要問題是確認「誘導抗病毒反應是否真的抗癌」。

理想的 OV,其病毒複製能力是強大且高特異性、能產生局部發炎反應,以及在抗原呈現細胞(antigen presenting cells, APC)上釋放腫瘤抗原。在典型的 OV 中,腫瘤微環境處的樹突細胞被活化,以觸發 CD4+ T 細胞和抗病毒 CD8+ T細胞,以及其他發炎性細胞。這些免疫細胞可以誘導強大的免疫反應來發揮抗腫瘤作用。

一項臨床前研究指出,在小鼠模型,透過向病毒添加中和抗體來增強免疫反應,進而提升 OV 的效用,如水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV)對黑色素瘤的功效。然而,在其他臨床研究中,這種增強作用的結果有些不同。

再來,她提到癌細胞具有某些代謝酶來誘導腫瘤微環境的免疫抑制。一些臨床前研究集中在透過工程改造病毒,來抑制這些代謝產物。最後他們也正在埔段優化病毒設計,以及討論劑量和治療時程。

病毒特異性 T 細胞作為 CAR 宿主的優勢

Cliona Rooney 表示,病毒特異性 T 細胞(virus-specific T cells, VST)作為 CAR 宿主的優勢。

傳統上,CAR 位於 CD3 活化的 T 細胞上。VST 可以在敵對環境中發揮功能,穩定地擴展,並具有二個受體,一個是傳統的 CAR,另一個是病毒特異性 T 細胞受體,這可以幫助改善 CAR-T 的標靶能力、持久性和功效。由於病毒會誘導先天性和適應性免疫細胞,發生特異性且強大的免疫串聯反應,因此VST 可以抵抗免疫抑制性腫瘤微環境。

接著,她討論了 CD19-CAR-VST 的臨床前研究結果。這些 CAR-VSTs 表現CD19 以及腺病毒和 EBV 的抗原可以在體內擴增,並能夠消除 B 細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)患者中的 CD19+ B細胞,而對正常B細胞沒有任何影響。EBV病毒重新活化可以改善持久性。為了提高 CAR-T 的效力,病毒疫苗接種可以改善 T 細胞的擴增和變性表現。

再來,她回顧了另一項研究,使用了水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)特異性 T 細胞(VZVSTs),該細胞能辨識在骨癌細胞中的 GD2 蛋白。

另外,具有良好安全性記錄的 Varivax 被選為第三代骨肉瘤GD2-CAR-VZVST 的候選藥物。用 VZV 病毒胜肽對患者的樹突細胞進行脈衝處理,並用 GD2.CAR 對換能器進行灌注,然後將其註入患者體內。再來,他們在 CAR 輸注前和輸注後的不同間隔進行 VZV 疫苗接種。結果顯示,沒有產生任何毒性,GD2-CAR-VZVST 可以消除一名患者的腫瘤,並在多名患者中持續存在 4年以上。目前,他們正在透過接種疫苗和 GD2-CAR-VZVST 的劑量優化方案,以改善治療效果。

參考資料:https://geneonline.news/en/a-glance-at-gene-therapy-advances-in-cancer/

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com