第一個間葉型胰臟癌標靶療法!聯合藥物有效增進免疫療法療效

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胰臟導管腺癌(Pancreatic ductal adnocarcinmoa, PDAC)為胰臟癌中最常見的類型,佔比約 90%,由於診斷與治療皆不易,為預後最不佳的癌症之一。根據德國慕尼黑工業大學(Technical University of Munich )的轉譯癌症研究團隊日前於 Nature 期刊所刊登的文獻指出,利用聯合藥物可以增進癌細胞對免疫療法的敏感性,並有望成為第一個胰導管腺癌的標靶療法

難以治療的胰臟導管腺癌

由於胰臟導管腺癌初期病症不明顯,造成初次診斷時常已為癌症末期,無法以手術切除。除此之外,目前針對胰導管腺癌的治療成效都不佳,只能減輕病症與稍微延長存活時間,導致其十年存活率(10-year survival rate)僅約 1 %,可說是預後最不佳的癌症之一。

類基底間葉型胰臟導管腺癌(basal-like mesenchymal PDAC)為胰臟導管腺癌的亞型。由於致癌基因(oncogene) KRAS 的高度表現,導致其侵犯性和抗藥性皆最強,目前免疫療法都無法對其達到預期的成效。

本研究的通訊作者 Dieter Saur 教授指出其可能原因有幾個,首先,腫瘤細胞的表層通常會視因免疫療法而活化的 T 細胞為外來生物;其次,腫瘤周遭的微環境(microenvironment)同時也會阻礙活化的 T 細胞進入癌細胞。

結合雙重藥物改善免疫細胞療效

倘若可透過改造腫瘤周遭的微環境以增進免疫 T 細胞於腫瘤的通透性,並誘導腫瘤內產生細胞毒性(cytotoxic),免疫療法對於胰臟癌將更有成效。

藥物 trametinib 已經證實能透過抑制間葉型胰臟導管腺癌中高度活化的 RAF-MEK-ERK 訊號路徑以治療癌症,因此,研究團隊使用異種移植小鼠模式(xenograft model)實驗 trametinib 與免疫療法結合使用的療效,卻無法達到預期的結果。

研究團隊接著再實驗多達 418 種藥物以找出何種藥物能夠輔助 trametinib 的療效,並成功找出目前已核准用於治療肺纖維化的 nintedanib 能夠與 trametinib 聯合改善 T 細胞的通透性。不但能誘導癌細胞週期停滯(cell cycle arrest)以致細胞死亡,還能改變腫瘤周遭的微環境;除此之外,異種移植小鼠模式實驗結果顯示,透過結合 trametinib 與 nintedanib 兩種藥物可改善抗 PD-L1 的免疫療法的療效,有效毒殺腫瘤,增加存活率。

第一個胰臟癌標靶療法

研究團隊認為此實驗結果使結合 trametinib、nintedanib 和 PD-L1 免疫聯合療法將有望成為間葉型胰臟導管腺癌的第一個標靶藥物,未來也可用於其他癌症的免疫療法中,增進治療的效果。

延伸閱讀:解密「殺不死」胰臟癌的原因:自噬作用與巨胞飲作用

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s43018-021-00326-1

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