自然 RNA 修飾,基因檢測的新興潛力股!專訪中研院莊樹諄研究員

0

2018 年生物學家透過 CRISPR 編輯 DNA 技術,創造出全球首對免疫愛滋病的基因編輯雙胞胎,引起世界對於 CRISPR 高度關注,也再度挑起基因編輯技術應用於人體的醫療、道德論戰。

事實上,「基因編輯」一詞不只涵蓋人工技術面向,在天然的細胞中本身就自帶有編輯、修飾基因序列的功能,其中 RNA 編輯機制更可能補償基因突變所造成的有害效應,扮演著安全守門員的角色。究竟人體自然 RNA 編輯如何守護遺傳物質的穩定性?這項功能又與人類群體演化動力、個體疾病有什麼關係?

要解釋 RNA 編輯的功能,難以避開「基因」與「演化」這兩個重要的生命科學議題。中研院基因體研究中心的莊樹諄研究員,從資訊科學跨足生命科學領域,正是國內少數利用大數據分析工具從事基因體演化研究的學者,他的跨界研究更是揭開人體自然 RNA 編輯在臨床治療的豐富潛力。

精彩回顧:RNA 編輯技術發展史(基因線上國際版)

資訊科學與生命科學結合的有力研究工具

說起與「生命科學」的接觸,從小在嘉義朴子長大的莊研究員可以說是從小浸淫在大自然的生命現象中。因爲熱衷數理縝密的邏輯推演,莊研究員在博士班以前受的專業訓練都與資訊科學相關。直到進入中研院生醫所擔任博士後研究員,才輾轉正式踏入「生命科學」知識領域。

「那時的想法是,既然要從事研究工作就選擇一個自己喜歡的議題,而且未知性很高的領域發展。我在資訊領域上的訓練,特別是有別於生命科學的思考模式,往往可以激發出一些特別的想法。」

回憶當時轉換研究跑道的歷程,莊研究員除了表現出打破既有知識疆界的熱情,更特別感謝當初引領他進入分子演化世界的李文雄院士(現職中研院生物多樣性研究中心特聘研究員),以及陳豐奇博士(現職國衛院群體健康科學研究所副所長),他們對莊樹諄研究員往後在基因體與演化研究的影響甚深。

演化分析發現 A-to-I RNA 編輯機制,可維持遺傳物質穩定性

回到最基礎的生命科學知識,任何上過生物課的人都聽過遺傳中心法則(central dogma):DNA 轉錄成 RNA,RNA 再成為轉譯蛋白質。有趣的是,這條「鐵律」也框架了大部分人對於遺傳物質從上游 DNA 到下游 RNA 的直覺認知。莊研究員反其道而行,從演化的角度切入解釋 RNA 編輯如何補償因「上游」DNA 突變所造成的有害影響。

人體最大宗的自然 RNA 編輯,是在 ADAR (adenosine deaminase act on double-stranded RNA)蛋白作用之下,催化 RNA 序列的 A(adenosine,腺苷酸)被置換成 I(Inosine,肌苷),此類事件被稱為 A-to-I RNA 編輯,佔 RNA 編輯事件 90% 以上,也因為 I 在轉譯的過程中會被視為 G (Guanosine,鳥苷),所以 A-to-I RNA 編輯也常被稱為 A-to-G RNA 編輯。

透過大數據與演化分析,莊研究員比對近 500 位人類個體的基因序列,發現 RNA 編輯機制與 DNA 突變危害程度有密切的關聯:當 DNA 的 A→G 突變對生物體有害,A-to-G RNA編輯的發生率也跟著降低;反之若 DNA 的 G→A 突變會造成危害,生物體便在 RNA 層次提高 A-to-G 編輯的發生率,使 A 修改為 G,達到補償 DNA 序列因突變為 A 所造成的影響。

「相對於 DNA 上的突變,RNA 編輯事件比較有彈性,A-to-G RNA 編輯事件的發生率是變動的,受到調控的,並不會去影響到 DNA 這個模板。」莊研究員點出 RNA 編輯與 DNA 突變之間動態調節的特性。

那麼,當 RNA 編輯調節失靈呢?

橫跨 RNA 編輯與神經發育的關鍵機制

過往研究已經發現 RNA 編輯機制和許多神經疾病有關,ADAR 蛋白更是同時扮演調控 RNA 編輯和神經發育的角色。例如幼兒癲癇重積狀態(status epilepticus)即因為 GRIA2 基因異常的 RNA 編輯,使得轉譯後蛋白質功能受損、鈣離子的通透性改變所導致。神經退化性疾病阿茲海默症也與 ADAR 功能有關,已知阿茲海默病患腦內海馬迴的 ADAR2 蛋白對 GluA2 編輯程度偏低。

對神經發育相關的疾病如自閉症和思覺失調症來說,目前國際間幾個大型合作計畫,已找到許多在患者大腦異常的 RNA 編輯事件,研究這些事件的分子調控機制,有助於了解這些複雜疾病的病發成因。

莊研究員目前的研究著眼於神經發育相關疾病,探討 RNA 編輯與各種 RNA 層次上的轉錄事件在這些複雜疾病上的交互調控機制。這些轉錄事件包括環狀 RNA,例如他在 2020 年發表的研究,建立了自閉症患者腦內環狀 RNA(circular RNA, circRNA)的基因調控網路圖譜。

這項研究透過大數據篩選標定出 60 個在自閉症患者大腦皮質中異常的環狀 RNA,並探討這些環狀 RNA 的下游調控路徑,結果建構出高達 8170 個與自閉症相關環狀 RNA、微 RNA、信使 RNA(circRNA-microRNA-mRNA)的調控網絡。自此不僅揭開自閉症風險基因與 RNA 調控的關係,更是全球首度系統性分析自閉症患者環狀 RNA 的里程碑。

莊樹諄研究員(前排右2)研究團隊

基因檢測與精準醫療新藍海:RNA 編輯

相較直接修飾 DNA 造成的永久更動,RNA 編輯機制相對彈性,加上其許多編輯位點與疾病成因密切相關的雙重特性,莊樹諄研究員指出 RNA 編輯可作為將來基因治療工具的大好前景。A-to-G RNA 編輯機制發生的位點,也可以作為反映疾病狀態的生物標記(biomarker)。

相較現行主流基因檢測多著眼於 DNA 突變現象,但 DNA 突變可能又會在 RNA 層次被補償回來,若能妥善運用以 RNA 為生物標記的基因篩檢策略,在疾病預測、後續用藥評估都將更切合個人精準醫療的發展趨勢。

從演化的結果來看,RNA 編輯可以防止 DNA 突變造成的不良效應,扮演物種演化的一道安全機制,面對各式各樣非單一因素 (如遺傳或環境等) 足以解釋的複雜疾病,RNA 檢測與治療技術更有著仍未被完全開發的潛能。對於 RNA 編輯在臨床應用的發展莊樹諄研究員深具信心,「相信這個研究方向將會是在未來基因治療上的一道曙光。」

延伸閱讀:RNA 編輯崛起,不再屈居 CRISPR 之下?專訪 Joshua Rosenthal 教授

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com