ROS1、NTRK 基因融合、癌症及其药物
ROS1 是一种受体酪胺酸激酶，主要调控细胞凋亡、生存、分化、增殖、迁移和转化。当 ROS1 基因突变时，癌细胞将不受控制的生长和增殖。ROS1 突变约占非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 1%，常见于年轻且无吸菸史的患者。由于ROS1突变的与ALK突变机制很相似，临床上尝试使用辉瑞（Pfizer）的ALK抑制剂 Xalkori（crizotinib） 治疗 ROS1 突变患者，结果显示，Xalkori 对 ROS1 突变的抑制效果优于于 ALK 突变，而且该患者预后相对较好，它于 2016 年获得美国食品和药物管理局（FDA）核准治疗转移性NSCLC。另一个治疗 ROS-1突变且转移性 NSCLC的 ALK 抑制剂 Lorbrena（lorlatinib）也于 2018 年在美国获准上市。
NTRK为另一种受体酪胺酸激酶，主要调控细胞的存活和分化。当 NTRK 基因家族（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合时，TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，促进肿瘤的生长和扩散。与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。Bayer 从 Loxo Oncology 收购而来的 Vitrakvi（larotrectinib, LOXO-101）于 2018 年获得 FDA 核准治疗用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
延伸阅读：NGS 癌症伴随式诊断竞争激烈 Bayer 结盟Foundation Medicine 力拼突围罗氏（Roche）的 Rozlytrek 获 FDA 核准 同时治疗 ROS1 阳性 NSCLC 和 NTRK 实体肿瘤
8 月 15 日，罗氏大药厂（Roche）旗下 Genentech 宣布，其 Rozlytrek （entrectinib）获得 FDA 核准用于治疗 ROS1 阳性且转移性（包含脑转移）成人 NSCLC 以及治疗含有 NTRK 基因融合的实体肿瘤且 12 岁以上的青少年和成人患者。
由第 2 期 STARTRK-2、第 1 期 STARTRK-1 、第 1 期 ALKA-372-001 和第 1/2 期 STARTRK-NG 临床试验综合分析中得知，在 ROS1 阳性且转移性 NSCLC 中，使用 Rozlytrek 治疗的患者整体反应率（overall response rate, ORR）约为 78%（约 78％ 患者的肿瘤有缩小），反应持续时间（duration of response, DoR）为 1.8 ~ 36.8+ 个月。此外，在 NTRK 基因融合阳性且局部晚期或转移性的实体瘤患者中，包括乳腺癌、胆管癌，结肠直肠癌、妇科癌、神经内分泌癌、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌等，使用 Rozlytrek 治疗的患者 ORR 为 57％（约 57％ 患者的肿瘤有缩小）。
Foundation Medicine 向 FDA 提出以 FoundationOne®CDx 作为 Rozlytrek 的伴随式诊断方法的申请案
目前 ROS1 和 NTRK 基因融合的检测是鉴定 NSCLC 或其余实体肿瘤患者是否有资格接受 Rozlytrek治疗的人的唯一方法。因此，Foundation Medicine 于 8 月 16 日宣布，将向 FDA 提出 Rozlytrek 的伴随式诊断方法的申请案，即是将 FoundationOne®CDx 检测作为 Rozlytrek 的伴随式诊断。如此一来，将可帮助 Genentech 辨识 ROS1 和 NTRK 基因融合的患者，并协助开发个人化药物。
FoundationOne®CDx是全球第一个获得 FDA 核准的癌症伴随式诊断服务，它可检测 324 个癌症相关基因的 4种突变型态加上与免疫治疗成效相关的生物标记全面检测，以及提供病患可信度高并且具有治疗方向价值的分析结果。美国健康保险单位 CMS 也于已在 2018 年3月宣布，正式针对癌症病人提供 FoundationOne®CDx 服务给付。
TRK 与 NSCLC ROS1 抑制剂市场板图将转移？
随着 Rozlytrek 的核准上市，Vitrakvi 将首当其冲，虽然Vitrakvi 是第一个在美国核准上市的 TRK 抑制剂，已经有市场口碑。然而，Roche 在肿瘤学领域有更大的影响力，将有助于 Rozlytrek 进入TRK 抑制剂市场。Rozlytrek 每月价格预计为 17050美元，但 Vitrakvi 每月约为 32800 美元。Bayer 也早有因应对策，即是患者在 90 天仍对该药物没有反应即可退款。
Vitrakvi 最常见的不良反应是疲劳、恶心、头晕、呕吐、肝发炎指数升高、咳嗽、便秘和腹泻。Rozlytrek 最常见的不良反应包含疲劳、恶心、头晕、呕吐、肝发炎指数升高、咳嗽、便秘和腹泻等，此外还与味觉障碍、水肿、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、发热、关节痛和视力障碍有关。尽管 Rozlytrek 拥有更广泛的治疗范围 （脑转移治疗效果优于 Vitrakvi ）和更优惠的价格，但二者不良反应的差异，仍可影响患者的选择。
此外，在 NSCLC 治疗中，Rozlytrek 将与 Xalkori 竞争，后者每月价格约为 17600 美元。
延伸阅读：锁定特定遗传特征而非肿瘤位置的癌症新药 获 FDA 批准加速上市参考资料：
1. https://www.gene.com/media/press-releases/14802/2019-08-15/fda-approves-genentechs-rozlytrek-entrec
2. https://www.reuters.com/article/us-bayer-loxo-vitrakvi/bayer-gains-full-vitrakvi-rights-from-eli-lillys-loxo-idUSKCN1Q41V7
3. https://www.fitchsolutions.com/corporates/healthcare-pharma/roches-rozlytrek-provide-competitive-pressure-bayers-pan-cancer-drug-19-08-2019
4. https://www.foundationmedicine.com.tw/product_cdx.html
5. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-09-24c.htm
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